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吡唑酮类

吡唑酮类(Pyrazolon Derivatives)解热镇痛药是一组以保泰松(Phenylbutazone)为代表的药物,属非抗炎药(NSAID)。早在1884年,安替比林即已合成问世,被用作解热镇痛和抗炎药,几年后又合成氨基比林。因此在19世纪末阿斯匹林尚未问世以前,此两种药物已十分畅销。此后很长一段时间没有新药,直到1948年才发现保泰松。由于吡唑酮类药物有较严重的毒副作用,一般应用较少,在临床疼痛治疗中不占重要地位

吡唑酮类药物是安替比林的衍生物,毒性较大,治疗剂量即可引起严重粒细胞减少。这类药物包括氨基比林、安乃近、保太松、羟基保太松等。氨基比林已被淘汰,临床上仅用其与其他药配合成的复方制剂,如索米痛片(去痛片)、脑宁片、安痛定片等。

保泰松

【体内过程】口服保泰松吸收迅速完全,2小时达峰血药浓度值,吸收后98%与血浆蛋白结合,再缓慢释出,故作用持久,血浆t1/2为50~65小时。保泰松可穿透滑液膜,在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50%,停药后,关节组织中保持较高浓度可达3周之久。本药主要由肝药酶代谢为羟化物及其葡萄糖醛酸结合物。其苯环化物为羟基保泰松,为活性代谢物;羟基保泰松的血浆蛋白结合率也很高,血浆t1/2长达几天,长期服用保泰松时,羟基保泰松可在体内蓄积,造成毒性。保泰松可诱导肝药酶,加速自身代谢。保泰松及其代谢物由肾缓慢排泄[2]。

【药理作用及临床应用】保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱;其抗炎作用也是通过抑制PG生物合成而实现。临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。本药对以上疾病的急性进展期疗效很好;较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收,故可促进尿酸排泄,可用于急性痛风。偶也用于某些高热如恶性肿瘤及寄生虫病(急性丝虫病、急性血吸虫病)引起的发热

【不良反应】10%~45%患者有不良反应,其中10%~15%患者必须停药,故不宜大量长期用药。

1.胃肠反应最常见为恶心、上腹不适、呕吐、腹泻。饭后服药可减轻。大剂量可引起胃、十二指肠出血、溃疡,与本药抑制PG合成有关。溃疡病者禁用。

2.水钠潴留保泰松能直接促进肾小管对氯化钠及水的再吸收,引起水肿。使心功能不全者出现心衰、肺水肿。故用本药时应忌盐。高血压、心功能不全患者禁用。

3.过敏反应有皮疹。偶致剥脱性皮炎、粒细胞缺乏、血小板减少及再生障碍性贫血,可能致死,应高度警惕。如见粒细胞减少,应立即停药并用抗菌药防治感染。

4.肝、肾损害偶致肝炎及肾炎。肝、肾功能不良者禁用。

5.甲状腺肿大及粘液性水肿是保泰松抑制甲状腺摄取碘所致。

羟基保泰松

羟基保泰松除无排尿酸作用及胃肠反应较轻外,作用、用途及不良反应同保泰松。

【药物相互作用】保泰松诱导肝药酶,加速自身代谢,也加速强心甙代谢;还可通过血浆蛋白结合部位的置换,加强口服抗凝药、口服降糖药、苯妥英钠及肾上腺皮质激素的作用及毒性,当保泰松与这些药物合用时,应予注意。

吲哚美辛

吲哚美辛(indomethacin,消炎痛)为人工合成的吲哚衍生物。口服吸收迅速而完全,3小时血药浓度达峰值。吸收后90%与血浆蛋白结合。主要在肝代谢;代谢物从尿、胆汁、粪便排泄;10%~20%以原形排泄于尿中。血浆t 1/2为2~3小时。

【药理作用及临床应用】吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一,有显着抗炎及解热作用,对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多,故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显着的病例。对急性风湿性及类风湿性关节炎的疗效与保泰松相似,约2/3患者可得到明显改善。如果连用2~4周仍不见效者,应改用它药。对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效;对癌性发热及其它不易控制的发热常能见效。

【不良反应】30%~50%患者用治疗量吲哚美辛后发生不良反应;约20%患者必须停药。大多数反应与剂量过大有关。

1.胃肠反应有食欲减退、恶心、腹痛;上消化道溃疡,偶可穿孔、出血;腹泻(有时因溃疡引起);还可引起急性胰腺炎。

2.中枢神经系统25%~50%患者有前额头痛、眩晕,偶有精神失常。

3.造血系统可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等。

4.过敏反应常见为皮疹,严重者哮喘。本药抑制PG合成酶作用强大。“阿司匹林哮喘”者禁用本药,因此可发生哮喘。

本药禁用于孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病及肾病患者。


  

舒林酸

舒林酸(sulindac,苏林大)的作用及应用均似吲哚美辛,但强度不及后者的一半;其特点是作用较持久,不良反应也较少。


  

甲芬那酸、氯芬那酸和双氯芬酸

甲芬那酸(mefenamicacid,甲灭酸)、氯芬那酸(clofenamicacid,氯灭酸)和双氯芬酸(diclofenac)均为邻氨苯甲酸(芬那酸)的衍生物。它们都能抑制PG合成酶而具有抗炎、解热及镇痛作用。

与其他解热镇痛药相比,并无优点。主要用于风湿性及类风湿性关节炎。甲芬那酸常见不良反应有嗜睡、眩晕、头痛、恶心、腹泻,也可发生胃肠溃疡及出血;偶致溶血性贫血及骨髓抑制、暂时性肝功能及肾功能异常。连续用药一般不应超过一周。肝、肾功能损害者及孕妇慎用。氯芬那酸不良反应较少,常见头晕及头痛。双氯芬酸的抗炎作用为芬酸类中最强者,副作用更小,但偶可使肝功能异常、白细胞减少。

布洛芬

布洛芬(ibuprofen,异丁苯丙酸)是苯丙酸的衍生物。口服吸收迅速,1~2小时血浆浓度达峰值,血浆t 1/22小时,99%与血浆蛋白结合,可缓慢进入滑膜腔,并在此保持高浓度。口服剂量的90%以代谢物形式自尿排泄。本药是有效的PG合成酶抑制药,具有抗炎、解热及镇痛作用,主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,也可用于一般解热镇痛,疗效并不优于乙酰水杨酸,但主要特点是胃肠反应较轻,易耐受。

不良反应有轻度消化不良、皮疹;胃肠出血不常见,但长期服用者仍应注意;偶见视力模糊及中毒性弱视,出现视力障碍者应立即停药。

本类药物中的萘普生(naproxen)及酮洛芬(ketoprofen)的作用及用途均相似,但t 1/2分别为12~15小时和2小时。


  

吡罗昔康

吡罗昔康(piroxicam,炎痛喜康)属苯噻嗪类。口服吸收完全,2~4小时血药浓度达峰值。在体外抑制PG合成酶的效力与吲哚美辛相等。对风湿性及类风湿性关节炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反应少,患者耐受良好。其主要优点是血浆t 1/2长(36~45小时),用药剂量小,每日服1次(20mg)即可有效。由于本药为强效抗炎镇痛药,对胃肠道有刺激作用,剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡,应予注意。

一些常用解热镇痛药常相互配伍,或配伍巴比妥类、咖啡因或抗组胺药(如氯苯那敏)以期提高疗效和减少不良反应。但据一些对照观察,复方并不优于单用,且复方中大多含有非那西丁(苯胺类),久用可致肾乳头坏死,并可能引起肾盂癌;非那西丁还可能与某些复方久用引起依赖性有关。此外,不少复方都含氨基比林(吡唑酮类),少数患者服用后出现粒细胞缺乏。因此,对这些复方需重新评价;对含氨基比林的复方应慎用。

(一)病因

吡唑酮类中毒多因误服过量或长期应用较大剂量所致。少数病人虽用治疗量,也可发生严重的中毒反应。

(二)临床表现

1.急性中毒

可出现恶心、呕吐、 眩晕、 粒细胞缺乏症、 低血压、变性血红蛋白血症所致发绀(安替比林易引起)、 谵妄、抽搐及昏迷,最终可引起呼吸和循环衰竭。急性保泰松中毒时很快出现 代谢性酸中毒伴过度换气,并会发展至昏迷、牙关紧闭、强直性或阵挛性抽搐、伴 低血压和少尿的 休克综合征。对一些器官的急性损害,可呈现各种症状, 肾衰竭可出现少尿、 血尿及蛋白尿;肝损害可引起中毒性肝炎、 黄疸;急性骨髓受抑制可致粒细胞和血小板减少;因抑制甲状腺摄碘,偶可发生甲状腺肿和黏液性 水肿;还可诱发消化道溃疡,甚至穿孔。

2. 慢性中毒

表现为发热、粒细胞数减少、肝 脾大、肝功能损害或胃肠道黏膜糜烂伴出血。保泰松易致水、钠潴留而发生 水肿。

(三)相关检查

1. 血常规

表现为全血细胞减少。

2. 尿常规

尿蛋白阳性。

3. 大便常规

大便潜血可阳性。

4. 血液生化

抽搐导致横纹肌损伤的相关指标(如肌酸激酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶等)可明显升高;肝肾功能指标异常。

(四)诊断

根据服毒史可作出诊断,病史不明时建议行血液、尿液毒物检测。

(五)治疗

口服本类 药物中毒,立即用0.5%活性炭悬液、1∶5000高锰酸钾溶液或微温水 洗胃(注意操作轻柔,避免加重消化道损伤),酌用硫酸钠导泻,保暖,吸氧,必要时用止痉药物,并静脉补液。保太松中毒时,输液须慎重,防止液量过多和速度过快,忌用生理盐水。粒细胞减少时应输入新鲜血液,加用抗生素,必要时用肾上腺皮质激素,严重者可换血。

由于吡唑酮类药物有较严重的毒副作用,需要对其进行监管。

1. 氨基比林及安痛定的监管措施

氨基比林作为最初使用的吡唑酮类药物,临床上作为镇痛剂和退热剂,具有很好的效果。1964年,FDA宣布含氨基比林的药品为新药,并公开征集这些药品的新药申请,同时规定此药只作为退热剂在危机时刻或其他相对安全的药品不能使用的情况下才能使用。但由于发现氨基比林有潜在的骨髓抑制及造成致命的粒性白血球缺乏,后来又发现有产生致癌物质亚硝酸钠的危险,澳大利亚于1965年禁止其进口;芬兰从1976年将其从非处方药中移除;1977年瑞士将该成分从所有药物中除去。1977年11月FDA撤销对氨基比林的监管措施,但此时,氨基比林是否在市场上销售尚不清楚。随后FDA鉴于没有收到氨基比林及其相关产品的新药申请,同时未经批准的相关产品也已由其生产厂家从市场上撤出,因此,FDA于2000年1月在联邦纪事中正式宣布氨基比林和所有以氨基比林为有效成分的药品撤市。现有超过38个国家已对氨基比林采取了停止注册、禁止使用销售、将其成分从制剂中除去等监管措施。

安痛定作为氨基比林与安替比林及巴比妥的复方制剂,由于其中含有氨基比林的有效成分,以及吡唑酮类另一种同样能引起类似反应的化合物安替比林,也被多数国家禁止使用。

2. 安乃近的监管措施

安乃近为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物,其解热、镇痛作用较氨基比林快而强。但由于可能引起粒性白细胞减少、血小板减少性紫瘫等不良反应,严重者可出现再生障碍性贫血,甚至导致死亡。因此,一般不作首选用药,仅在治疗严重的急性疼痛,例如创伤和术后疼痛、急腹痛、不明原因的高热等症状,又无其他有效解热镇痛药可用的情况下紧急使用,也已经逐渐退出市场。从1965年开始,澳大利亚、挪威、菲律宾、美国、科威特、意大利等40个多个国家相继对安乃近实施了限制销售、限制进出口、撤市等措施。例如,1965年澳大利亚卫生部门已经禁止进口安乃近;1976年7月挪威将安乃近撤市;1977年菲律宾规定,只有在严重威胁生命,其他毒性较小的退热剂和方法均已无效和无法接受时,在适当的监督下作为最后的手段使用。同时要求包装标示上有大量的信息,特别是与使用此药品可能引起致命的粒性白血球缺乏症相关的信息;美国在1977年6月基于使用此药可能引起粒性白血球缺乏症,这种被发现能有效退烧的止痛退热剂被FDA从市场上撤出。药局董事会发现这种粒性白血球缺乏症不能通过对处于治疗中的病人的频繁检查而得到有效避免,因为对于敏感的个体来说,这种情况可能会在服药后的几个小时之内发生。因此FDA得出的结论是使用此药品相关的风险远大于它所带来的效益,决定撤市。

同时,许多国家不仅将氨基比林、安痛定、安乃近撤出市场,还将其他吡唑酮类药物,例如安替比林、异丙氨基比林进行严格的使用限制或直接撤出市场。此外,世界卫生组织也推荐由于含有氨基比林、安乃近、异丙氨基比林等吡唑酮类衍生物有着严重的副作用,同时有更安全的药物可以使用,建议将所有含有吡唑酮类衍生物的制剂撤市或严格进行的使用限制,以确保人民的用药安全。

儿童作为一个特殊群体,由于其自身特点以及药物供应等因素的影响,使得这一群体的用药安全性问题尤为受到关注。吡唑酮类药物所引起儿童发生不良反应的范围十分广泛,涉及全身多个器官系统,所引起的不良反应多为血尿、皮下组织坏死、过敏性休克、再生障碍性贫血及粒性白细胞减少等,还有死亡的病例发生,其引发的安全性问题较为严重[3]。

1. 正确选择药物

儿童退热时要注意针对病因治疗,由于儿童发热多具自限性,无生命威胁,因此选用退热药主要依据是其疗效及副作用。目前,儿童常用的退热药有布洛芬、对乙酞氨基酚,其中对乙酞氨基酚为儿科最常用退热剂,也是世界卫生组织推荐的儿童退热首选药。而吡唑酮类药物仅在急性高热、病情急重,又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热,不作为首选用药。

2. 注意询问过敏史

由于安痛定、安乃近等会导致过敏反应,但此类药物又不是试敏药物,因此在儿童使用该类药品时,医务人员要详细询问患儿是否有过敏史或是家族过敏史,对于有食物过敏史的患儿也应该加以注意,对于存在过敏情况的患儿一定禁止使用。同时,在用药时要注意观察患儿变化,一旦发现不良反应及时处理。

3. 严格控制用药剂量及时间

由于吡唑酮类药物只能短期少量应用,用药时间过长或过量都会造成粒性白血球减少、皮下组织坏死、再生障碍性贫血等严重不良反应,在前文统计中也存在者超剂量使用导致不良反应事件发生的情形,因此在儿童使用时应严格控制药物剂量和使用时间,不宜超剂量长期使用。此外,用药剂型也应适当考虑。


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