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吡格列酮

吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属胰岛素增敏剂,作用机制与胰岛素的存在有关,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同,本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γPPAR-γ 1 ,PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。

中文名称:吡格列酮

中文别名:酮基匹格列酮(M-Ⅲ);吡格列酮(M-III);

英文名称:Keto Pioglitazone (M-III)

英文别名:5-[[4-[2-(5-acetylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione CAS号:146062-45-5 分子式:C19H18N2O4S

分子量:370.42200

精确质量:370.09900

PSA:110.66000

LogP:3.12860

密度:1.315g/cm3

熔点:113-115C

沸点:623.8C at 760 mmHg

闪点:331.1C

折射率:1.618

蒸汽压:1.75E-15mmHg at 25°C [1]

一级分类:内分泌系统药物二级分类:糖尿病及胰岛疾病用药物三级分类:

吡格列酮与罗格列酮是目前我国临床上治疗糖尿病常用的噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属胰岛素增敏剂。可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。作用及作用机制同罗格列酮,在治疗期间能降低甘油三酯 (TG)及升高高密度脂蛋白(HDL)。

动物实验表明,本品可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素血症及高三酰甘油。本品引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。

由于本品提高了循环胰岛素的作用(即降低胰岛素抵抗),因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。 [2]

主要适用于单靠饮食和运动不能控制血糖的非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型)患者的治疗。可单独治疗或与磺酰脲类降糖药、二甲双胍和胰岛素合用治疗。

吡格列酮通过直接降低胰岛素抵抗和改善β细胞功能达到持久的控制血糖。吡格列酮是一种具有高度选择性且作用很强的过氧化物酶体增殖活化受体 γ (PPARγ) 激动剂。该受体是一种蛋白质,存在于胰岛素敏感组织的脂肪、骨骼肌和肝脏组织中。 [3]

吡格列酮的绝对生物利用度是99%,口服给药后,空腹情况下30min可在血中测到吡格列酮,2h达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到3~4h,血浆t1/2为3~7h。吡格列酮主要与血清清蛋白结合,通过羟基化和氧化作用代谢,大部分以原形或代谢产物形式排泄入胆汁,并从粪便清除。 吡格列酮可增加胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响。吡格列酮通过减少细胞死亡来防止β细胞的减少,这些证据表明吡格列酮对β细胞有保护作用。

吡格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平。血浆胰岛素水平降低表明吡格列酮可减轻胰腺β细胞的负担。由于游离脂肪酸水平高对胰腺有毒性作用,因此降低游离脂肪酸水平亦对胰腺β细胞功能有保护作用。因此,对2型糖尿病的基本生理环节是减少胰岛素抵抗,改善β细胞功能达到控制血糖。

本品单独治疗,起始剂量,每天15~30mg,饭前或饭后服用,如漏服,无须增量,仅需服用当日用量。视患者的血糖情况,可调整剂量,但每天最大推荐剂量为45mg。联合治疗:1.磺酰脲类:维持原磺酰脲类降糖药用量,每天服用本品15~30mg。如出现低血糖,调整磺酰脲类降糖药的用量。2.二甲双胍:维持原二甲双胍用量,每天服用本品15 ~30mg。如出现低血糖,调整二甲双胍的用量。3.胰岛素:维持原胰岛素用量,每天服用本品15~ 30mg。如出现低血糖或血糖降到100mg/dl时,胰岛素减量10%~ 25%。应用本品治疗Ⅱ型糖尿病,根据患者的降糖反应,建议制定个体化治疗方案,长时间治疗应每三个月检测HbAlC水平。

临床研究表明,吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性,提高胰岛素对细胞的反应性,并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年,在临床对照实验中,吡格列酮与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素合用,能提高疗效。国内多中心、随机、双盲、平行对照资料显示,吡格列酮对Ⅱ型糖尿病患者用药12周,降低空腹血糖有效率为40.66%,有效率为 75.82%,降低餐后高血糖有效率为 51.38%,有效率为86.24%,应用12周后,患者血压、心率、心电及实验室各项指标均未见异常。

在雌、雄大鼠中进行的一项为期2年的致癌性试验结果显示,当经口给予一种吡格列酮剂量达63mg/(kgd)(按体表面积折算,相当于临床推荐最大剂量的14倍)时,除膀胱外,其他器官未出现给药所致的肿瘤。当给药剂量≥4mg/(kgd)(按体表面积折算,几乎与临床推荐最大剂量相等)时,在雄性大鼠体内发现良性和(或)恶性过渡性细胞肿瘤。然而,一项在雌、雄小鼠中进行的长达2年的致癌性试验结果却表明,经口给药剂量达100mg/(kgd)(按体表面积折算,相当于临床推荐最大剂量的11倍),任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。

在国外开展的流行病学研究中,观察到与糖尿病患者使用吡格列酮相关的膀胱癌风险,长期服用吡格列酮有风险增加的趋势。

2011年6月15日,FDA发表声明,告知公众服用吡格列酮1年以上可能与膀胱癌风险增大有关。这一警告信息被要求添加至含有吡格列酮成分药品的标签中,上述药品的患者用药指南也会进行相应修改。

2011年6月9日,法国卫生安全和健康产品局(AFSSAPS)正式宣布将暂停吡格列酮在法国的销售,一并暂停销售的还有吡格列酮与二甲双胍的复方制剂。

2011年6月10日,德国联邦药品与医疗用品研究局(BfArM)做出了与法国药品管理机构相同的决定,暂停吡格列酮的销售并要求医生不对新患者处方该药,但法、德两机构均不建议正在服药的患者停止用药,直至其在医生指导下换用其他药物。

吡格列酮片剂:15mg/片;30mg/片。室温密闭干燥保存,避免受潮。

对本品或制剂成分过敏的患者禁用。本品只有在胰岛素存在的情况下才发挥抗高血糖的作用,因此,吡格列酮不适用于Ⅰ型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的患者。对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵的患者,用噻唑烷二酮类包括吡格列酮治疗,可导致重新排卵。

与含乙炔雌二醇及炔诺酮的避孕药合用,可使2种激素的血浆浓度降低约30%。本品对格列吡嗪、地高辛、华法林和二甲双胍无影响。 CYP3A4抑制对本品的代谢有一定作用。酮康唑在体外可明显抑制本品的代谢。除膀胱外未发现其他器官有药物诱导性肿瘤。本品可使血浆容积增加,心功能Ⅲ级或Ⅳ级病人慎用,用药期间应对肝、肾功能监测。

1.血液 可出现贫血,在临床实验中,血红蛋白平均降低2%~4%(在开始治疗的4~12周更明显)。单用本品时,贫血发生率为1%;联用二甲双胍时,贫血发生率为1.2%。导致贫血的原因可能是由于血容量增加。2.心血管系统 可导致血容量增加,进而可因心脏前负荷增加而致心脏肥大。单用本品时,轻至中度水肿发生率为4.8%;联用胰岛素时,水肿的发生率(15.3%)高于联用磺脲类抗糖尿病药或二甲双胍。3.神经精神系统 有资料显示,单用本品时头痛发生率为9.1%。此外,一个小规模对照实验研究发现,9%的患者出现了感觉异常。4.代谢/内分泌系统 本品联用磺脲类抗糖尿病药治疗时,低血糖的发生率为2%;当胰岛素分别联用本品15mg和30mg治疗时,低血糖的发生率分别为8%、15%。5.胃肠道 偶见腹部不适。6.肝脏 尚无肝功能衰竭的报道。7.眼 有个案报道,一例患者在治疗中(一日30mg)出现视网膜病变恶化,但与本品的关系尚不明确。8.呼吸系统 在临床试验中发现,使用本品治疗后可出现上呼吸道感染(13.2%)、鼻窦炎(6.3%)和咽炎(5.1%)。9.皮肤 有个案报道,一例女性患者在治疗(一日30mg)的第7日出现血管性水肿,停用本品并使用糖皮质激素治疗后,患者的症状迅速缓解,以后未再复发。10.肌肉骨骼系统 临床试验报道,本品致肌痛的发生率为5.4%,实验室检查发现有7位患者的肌酸磷酸激酶高出正常值上限10倍,其中2位患者因此停止治疗,另5位患者坚持治疗后未发生临床后遗症。

1.与葡萄甘露聚糖合用时,可增强降血糖作用。2.与苦瓜合用时,由于肝和外周组织的血糖利用度和胰岛素活性提高,发生低血糖的风险增加。3.与桉树属植物、葫芦巴、人参合用时,可能导致低血糖。4.由于胍胶可延缓胃排空,故与本品合用时,导致低血糖的风险增加。5.与车前草、圣约翰草合用时,发生低血糖的风险增加。6.与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、金不换(主要成分为左旋延胡索乙素)、卡乏椒素、薄荷、黄芩属植物、缬草合用时,可导致血清氨基转移酶水平升高。7.在健康受试者中研究显示,本品不改变地高辛、华法林、格列吡嗪的稳态药动学指标。对单剂二甲双胍的药动学指标也没有影响。8.本品与含乙炔雌二醇、炔诺酮的口服避孕药合用时,可使后者的血浆浓度降低约30%,这可能会使避孕作用消失。9.酮康唑在体外可明显抑制本品的代谢,两者同服时患者应更频繁地评估血糖控制情况。

糖尿病药吡格列酮有致癌风险 法国已停用

记者17日从美国食品药品管理局(FDA)获悉,服用糖尿病药物吡格列酮(商品名爱妥糖,日本武田株式会社生产)一年以上,得膀胱癌的风险明显增加。目前该款药物在法国已停用。

FDA称,经过五年的试验,数据显示,大剂量、长期服用吡格列酮药物的患者患膀胱癌的可能性明显增加。因此,FDA要求,此项风险信息将被添加到该款药物标签中的警告和注意事项中。FDA同时提到,法国药品监督管理部门健康产品卫生安全局(AFSSAPS)已经暂停吡格列酮在法销售。

据了解,吡格列酮主要适用于Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)患者,随着同类药罗格列酮英国葛兰素公司生产的糖尿病药文迪雅在美国严格限制使用和欧洲禁售后,该药的市场目前正在进一步扩大。

据了解,中国现有近亿名糖尿病患者,其中主要是Ⅱ型糖尿病患者。吡格列酮是我国使用非常广泛的一种糖尿病药物,国家药监局药品数据库显示,仅以吡格列酮为主要成分的国产药物就有54种之多,其中部分药物在药房能凭处方购买。

国家食品药品监督管理局于2012年4月24日根据不良反应评估结果,为控制药品使用风险,国家食品药品监督管理局决定对吡格列酮的说明书进行修订,修订内容包括:

1.在[禁忌]项下增加以下内容:现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

2.在[不良反应]项下增加以下内容:

膀胱癌:在国外开展的流行病学研究中,观察到与糖尿病患者使用吡格列酮相关的膀胱癌风险,长期服用吡格列酮有风险增加的趋势。一项流行病学研究的中期分析显示,总体分析结果并没有显示膀胱癌的风险显著性增加(HR 1.2[95%CI 0.91.5],但分层分析显示治疗期为2年或更长时间的患者膀胱癌的风险有所增加(HR 1.4[95%CI 1.032.0])。另一项流行病学研究显示,使用吡格列酮与膀胱癌风险的增加相关(HR 1.22,[95%CI 1.051.43]),使用期为1年或更长时间的患者膀胱癌风险进一步升高(HR 1.34[95%CI 1.021.75])。 [4]

3.在[注意事项]项下增加以下内容:(1)治疗开始之前,应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时,病人必须立即咨询医生。(2)服用吡格列酮过程中应定期检查,如尿液检查。如观察到异常,应采取适当的措施。此外,停止服用吡格列酮后应继续观察。


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