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B淋巴细胞

B淋巴细胞的祖细胞存在于胎肝(胚胎小鼠14天或通顺儿8-9周)的造血细胞岛(islanksofhaemopoieticcells)中,此后B淋巴细胞的产生和分化场所逐渐被骨髓所代替。B淋巴细胞(blymphocytes)简称B细胞,成熟的B细胞主要定居于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏的红髓和白髓的淋巴小结内。B细胞在抗原刺激下可分化为浆细胞,浆细胞可合成和分泌抗体(免疫球蛋白),主要执行机体的体液免疫(humoralimmunity)。

B淋巴细胞亦可简称B细胞。来源于骨髓的多能干细胞。禽类是在法氏囊内发育生成,故又称囊依赖淋巴细胞(bursa dependent lymphocyte)/骨髓依赖性淋巴细胞简称B细胞,是由骨髓中的造血干细胞分化发育而来。与T淋巴细胞相比,它的体积略大。这种淋巴细胞受抗原刺激后,会增殖分化出大量浆细胞。浆细胞可合成和分泌抗体并在血液中循环。B细胞淋巴瘤是一种最常见的淋巴细胞白血病,有关这种疾病的研究不断涌现。在哺乳类是在类囊结构的骨髓等组织中发育的。又称骨髓依赖淋巴细胞。从骨髓来的干细胞或前B细胞,在迁入法氏囊或类囊器官后,逐步分化为有免疫潜能的B细胞。成熟的B细胞经外周血迁出,进入脾脏、淋巴结,主要分布于脾小结、脾索及淋巴小结、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小结中,受抗原刺激后,分化增殖为浆细胞,合成抗体,发挥体液免疫的功能。目前使用的大多数疫苗就是通过刺激这类B淋巴细胞产生抗体的。B细胞在骨髓和集合淋巴结中的数量较T细胞多,在血液和淋巴结中的数量比T细胞少,在胸导管中则更少,仅少数参加再循环。B细胞的细胞膜上有许多不同的标志,主要是表面抗原及表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。 B1细胞为T细胞非依赖性细胞。B2为T细胞依赖性细胞。B细胞在体内存活的时间较短,仅数天至数周,但其记忆细胞在体内可长期存在 。

哺乳类动物B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、不成熟B细胞、 成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞五个阶段。其中前B细胞和不成熟B细胞的分化是抗原非信赖的,其分化过程在骨髓中进行。抗原依赖阶段是指成熟B细胞在抗原刺激后活化,并继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞,这个阶段的分化主要是在外周免疫器官中进行的。

前B细胞是从骨髓中淋巴干细胞分化而来,只存在于骨髓和胎肝等造血组织。前B细胞胞浆中可检测到IgM的重链μ链,但无轻链,也无膜表面Ig的表达,因此缺乏对抗原的反应能力。末端脱氧核甘酸转移酶(terminal deoxy nucleotidyl transferase TdT)以及共同型急性淋巴母细胞白血病抗原(common acute lymphoblastic leukaemia antigen CALLA)即CD10可表达在前B细胞,进入非成熟B细胞后这两种标志即消失,因此TdT和CD10对于区分前B细胞与B细胞其它发育阶段非常有用。CD19、CD20和MHCⅡ类抗原在此阶段开始表达。前B细胞对抗原无应答能力。

开始表达mIgM,但如与抗原结合,则产生负应答,使B细胞转变为受抑制状态,不能继续分化为成熟的B细胞,这是形成自身免疫耐受的机制之一。不成熟B细胞CD19、CD20和MHCⅡ类抗原表达量增加,并可开始表达CD21抗原。

骨髓中发育成熟B细胞经血液迁移至外周淋巴器官,此时膜表面同时表达mIgM和mIgD,mIgD的表达防止了B细胞与抗原结合后所引起的免疫耐受。成熟B细胞表达补体受体1(CR1)、致有丝分裂原受体以及多种细胞因子受体。

成熟B细胞被相应抗原或多克隆刺激剂刺激后成为活化B细胞,继而发生增殖和分化,在此过程中,膜结合Ig水平逐渐降低,而分泌型Ig逐渐增加,并可发生免疫球蛋白基因重链类别的转换。活化B细胞中的一部分可分化为小淋巴细胞,停止增殖和分化,并可存活数月至数年,当再次与同一抗原接触时,很快发生活化和分化,产生抗体的潜伏期短,抗体水平高,维持时间长,这种B细胞称为记忆B细胞(memory B cell)。

又称抗体分泌细胞(antibody secreting cell)。成熟B细胞接受抗原刺激后,在抗原提呈细胞和Th细胞的辅助下成为活化B细胞,进而分化为浆细胞,合成和分泌各类免疫球蛋白,同时获得了PC-1(plasma cell antigen-1)等浆细胞特异性标志,而mIg,MHCⅡ类抗原、CD19、CD20、CD21等标记消失。

鸟类的法氏囊是B细胞分化的场所。哺乳类动物在胚胎早期,B细胞分化的最早部位是卵黄囊,此后在脾和骨髓,出生后则在骨髓内分化成熟。 B细胞分化过程可分为二个阶段,即抗原非依赖期和抗原依赖期。在抗原非依赖期,B细胞分化与抗原刺激无关,主要在中枢免疫器官内进行。而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗原刺激后,可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段,主要在周围免疫器官内进行。

早期B细胞的增殖与分化,其发生是与骨髓造血微环境(hemopoietic inductive microenviroment HIM)密切相关。HIM是由造血细胞以外的基质细胞(stroma cell)及其分泌的细胞因子和细胞外基质(extracellular matrix ECM)组成。基质细胞可包括巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、前脂肪细胞、脂肪细胞等。由间质细胞分泌的纤粘连蛋白、胶原蛋白及层粘连蛋白等形成细胞外基质,此外还可合成和分泌众多的细胞因子。HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化,通过粘附分子可使造血细胞与间质细胞相互直接接触,有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出。

B细胞与其它血细胞一样,也是由骨髓内多能干细胞分化而来。认为T和B细胞可能来自共同的淋巴样干细胞,但对基分化途径、分化部位以及其特异的表面标志尚未明确,有待进一步研究。

已证明,B细胞在骨髓内的发育,可经过祖B细胞(pro-B)、前B细胞(pre-B)、不成熟B细胞(immature B)及成熟B细胞(mature)几个阶段。成熟B细胞释放至周围

淋巴组织,构成B细胞库,在此阶段经抗原刺激后,可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞,即抗原依赖的分化阶段。B细胞在骨髓内分化各阶段的主要变化为免疫球蛋白基因的重排和膜表面标志的表达。B细胞在发育分化过程中,同样也经历选择作用,以除去非功能性基因重排B细胞和自身反应性B细胞,形成周围成熟的B细胞库。

1.祖B细胞 这种发育早期的B细胞,发生在人胚胎约第9周开始,小鼠约第14天开始。尚未表达B细胞系的特异表面标志,也未发生lg基因重排,仍处于胚系基因(germline)阶段。但祖B细胞的晚期可出现B系特异标志,Thy-1 、Tdt 、B200 、mb-1 等分子。

2.前B细胞 是由祖B细胞分化而来,约占成人骨髓有核细胞的5%。前B细胞能检出的最早标志是lg重链基因重排,随后在胞浆中可检测出IgM的重链分子,即μ链。但无轻链基因重排,因此也无膜Ig表达。

但在小鼠前B细胞株中,克隆出二个前B细胞特有的基因,并与Cγ与Vγ同源,分别命名为λ5和Vpre-B基因,在人也证明前B细胞中存在此种基因。它们编码的蛋白Vpre-B和λ5可非共价结合,形成伪轻链(pseudo L chainФl)或替代轻链(surrogate L chain)。此伪L链可与μ链结合形成μ重链与伪L链复合体,并表达于前B细胞膜上构成其受体,与信号传导有关,对前B细胞的进一步分化具有重要作用。

此阶段还表达MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞浆中的出现均早于μ链。前B细胞对抗原无应答能力,不表现免疫功能。

3.不成熟B细胞 此阶段发生L链基因重排,故可组成完整的IgM分子,并表达于膜表面(IgM),可称为Bμ细胞。此种细胞如与抗原结合,易使膜受体交联,产生负信号,使B细胞处于受抑状态,不能继续分化为成熟B细胞。这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生流产,是形成B细胞自身耐受的机制之一。不成熟B细胞开始丧失Tdt和CD10,但可表达CD22、CD21及FcR。同时CD19、CD20以及MHCⅡ类分子表达量增加。

4.成熟B细胞 随着B细胞的进一步分化,可发育为成熟B细胞,并离开骨髓进入周围免疫器官。此时膜表面可同时表达sIgM和sIgD,但其V区相同,而C区不同,故其识别抗原特异性是相同的。成熟B细胞可发生于一系列膜分子变化,可表达其它多种膜标志分子,如丝裂原受体、补体受体、Fc受体、细胞因子受体,病毒受体以及一些其它分化抗原等。

5.浆细胞(PC) 成熟B细胞可在周围淋巴器巴接受抗原刺激,在TH细胞及抗原呈递细胞的协助下,及其产生的细胞因子作用下可使B细胞活化,增殖并分化为合成和分泌抗体的浆细胞。此阶段B细胞可逐渐丢失一些膜分子如CD19和CD22等。并可发生Ig的类别转换,从产生IgM转换为产生IgG 、IgA或IgE的B细胞。

在此期分化过程中,有部分B细胞可恢复为小淋巴细胞,并停止增殖和分化,SIgD可消失,且寿命长,可生存数月至数年。当再次与同抗原相接触时易于活化和分化,故称此种细胞记忆B细胞,与机体的再次免疫应答相关。

当成熟B细胞分化为浆细胞时,B细胞表面的部分标志消失,并出现一些新的浆细胞特有标志,如浆细胞抗原-1(PCA-1)等分子。一种浆细胞只能产生一种类别的Ig分子,并且丧失产生其它类别的能力。浆细胞寿命长较短,其生存期仅数日,随后即死亡。

B细胞表面有多种膜表面分子,籍以识别抗原、 与免疫细胞和免疫分子相互作用,也是分离和鉴别B细胞的重要依据。B细胞表面分子主要有白细胞分化抗原、MHC以及多种膜表面受体。

在B细胞表面重要的CD抗原,与B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子结构和功能

。应用某些B细胞CD抗原相应的单克隆抗体可鉴定和检测B细胞的数量、比例、不同的分化阶段和功能状态。

B细胞不仅表达MHCI类抗原,而且表达较高比便和密度的MHCⅡ类抗原。除了浆细胞外,从前B细胞至活化B细胞均表达MHCⅡ类抗原。B细胞表面的MHCⅡ类抗原在B细胞与T细胞相互协作时起重要作用,此外,还参与B细胞作为辅佐细胞的抗原提呈作用。

B细胞膜表面具有多种类型的受体。

1.膜表面免疫球蛋白(surface membrane immunoglobulin mIg)这是B细胞特异性识别抗原的受体,也是B细胞重要的特征性标志。不成熟B细胞表达mIgM,成熟B细胞又表达了mIgD,即同时表达mIgM和mIgD,有的成熟B细胞表面还mIgG、mIgA或mIgE。在B细胞分化过程中,前B细胞的胞浆中可有IgM的重链μ链,但无mIgM;当发育为不成熟B细胞时,胞浆中μ链消失,胞膜上开始表达mIgM。在单个B细胞表面所有Ig的可变区都由相同的VH和VL基因所编码,因此它们的独特型和结合抗原的特异性是相同的。抗原刺激后的B细胞mIgD很快消失,记忆B细胞表面不存在mIgD。作为B细胞受体(B cell receptor BCR)的mIgM外,还有Igα和Igβ两种多肽链,分别命名为CD79a和CD79b,共同与mIg形成BCR复合物。

2.补体受体(complement receptor CR) B细胞膜表面具有CR1和CD2。CR1(CD35)可与补体C3b和C4b结合,从而促进B细胞的活化。CD2(CD21)的配体是C3d,C3d与B细胞表面CR2结合亦可调节B细胞的生长和分化。

3.EB病毒受体 CR2(CD21)也是EB病毒受体,这与EB病毒选择性感染B细胞有关。在体外可用EB病毒感染B细胞,可使B细胞永生化(immortlaized)而建成B细胞母细胞样细胞株,在人单克隆抗体技术和免疫学中有重要应用价值。在体内,EB病毒感染与传染性单核细胞增多症、Burkitt氏淋巴瘤以及鼻咽癌等的发病有关。

4.致有丝分裂原受体 美洲商陆丝分裂原(poke weed mitogen PWM)对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用。在小鼠,脂多糖(lipopolysaccharide LPS)是常用的致有丝分裂原。此外金黄色葡萄球菌CowanI株(Staphylococcus aureusstrain CowanI SAC)因含有金黄色葡萄球菌A蛋白(staphylococcal protein ASPA),可通过与mIg结合刺激人B细胞的增殖。此外,大豆凝集素(soybean agglutinin SBA)可凝集B细胞。

5.细胞因子受体 多种细胞因子调节B细胞的活化、增殖和分化是通过与B细胞表面相应的细胞因子受体结合而发挥调节作用的。B细胞的细胞因子受体主要有IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R、IL-11R、IL-12R、IL-13R、IL-14R、IL-γR、IL-αR和TGF-βR等。

50年前,Good、Cooper和他们的同事Raymond Peterson在《自然》杂志上发表论文,提出淋巴细胞有两种类型的观点。这左右了现代免疫学的进程,并且影响了对免疫缺陷疾病和免疫系统肿瘤的研究和治疗以及强大的研究工具和治疗方法单克隆抗体的发展 。


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