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H1受体拮抗剂

H1受体拮抗剂(H1 receptor antagonists,H1RAS)组胺是最早发现的自体活性物质,广泛地存在于人体各组织内,其中以肥大细胞的颗粒、嗜碱性粒细胞为最,在人的心血管系统、皮肤、平滑肌及胃部的靶细胞中至少有着3种亚型的组胺受体,即组胺H1、H2和H3受体,分别存在于皮肤血管和平滑肌、消化道分泌腺、神经组织中,组胺与受体结合后可产生强大的生物效应,其中组胺H1受体与Ⅰ型变态反应(过敏反应)的关系较为密切。


  组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞,通过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用,以达到防止一系列生理反应的发生。  
  近年来,鉴于变态反应性疾病日趋增加,人们对进一步开发新的抗变态反应药物寄予厚望。
  自1933年发现了2-[N-哌啶甲基]-1,4-苯骈二氧六环具有抗组胺活性后,据此进一步研究了氨基醚类化合物的抗组胺活性。
  1943年报道苯海拉明具有较好的抗组胺活性,多年来曾是临床最常用的抗组胺药物之一,但因有嗜睡和镇静等副作用,使它的应用受到限制。 1937年在氨基醚类抗组胺药的基础上将氨基醚类的氧换为氮原子,即成为乙二胺类抗组胺药,其抗组胺活性较好。
  1942年发现了本类药物的第一种抗组胺药安替根,
  1944年以安替根为模型改造得到新安替根及曲吡那敏。乙二胺类药物的发现为开发研制新的抗组胺药开辟了新的途径。曲吡那敏具有一般抗组胺药没有的治疗哮喘的特点,并且抗组胺活性比苯海拉明强而持久,而新安替根的中枢抑制作用微弱是其特点,并且可以预防呕吐、恶心。如在乙二胺的两个氮原子同在一个环上,则构成哌嗪类H1受体拮抗剂。现今临床应用的如氯苯丁嗪和美克洛嗪,其特点是长效,其中氯苯丁嗪镇吐作用显著持久,有安定作用,可用于妊娠呕吐或晕动病。本类药物更具代表性的药物为西替利嗪(仙特敏),其特点是有效和完全地阻滞外周H1受体,不会出现嗜睡及困倦,不增加体重,可明显地降低哮喘病者对组胺所引起的气管过敏反应。乙二胺分子中两个芳环的邻位经硫原子联结,即构成吩噻嗪类H1受体拮抗剂。双氧异丙嗪具有良好的抗组胺作用及抗炎作用,不良反应少。美喹他嗪的特点是可以抑制多种介质,如组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、缓激肽等,因而具有多方面的药理作用。  
  1948年~1952年间,先后合成了许多丙胺类的抗过敏药。现今临床应用的抗感明、抗敏胺、二甲茚啶、左卡巴司丁等。抗感明抗组胺作用不及异丙嗪,其特点是可以用于感冒。二甲茚啶抗组胺作用比氯苯那敏(扑尔敏)强,止痒效果好,但作用短暂,二甲茚啶可用于治疗支气管哮喘。抗敏胺是丙胺处于环上,其特点是选择性抗组胺药,无中枢镇静作用。左卡巴司丁也是丙胺处于环上,均为选择性H1受体拮抗剂,作用强而持久,不良反应少见。其中氯马斯汀可用于支气管哮喘。  
  自20世纪80年代起,陆续上市了第2代抗组胺药,其中特非那丁和阿司咪唑亦为丙胺处于环上的药物。特非那丁是第1个临床应用的非镇静型的抗组胺药,特异地作用于外周H1受体,不通过血脑屏障,长效。阿司咪唑是在药理学剂量下,能提供完全的外周H1受体结合率,本品对中枢神经系统抑制及酒精无强化作用,也没有抗胆碱作用。

传统地按其药理作用不同分为:
  第一代H1RAS,如氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等;
  第二代H1RAS,如西替利嗪、氯雷他啶、咪唑斯汀、阿司咪唑等;
  第三代H1RAS,如非索非那丁、去甲基阿司咪唑、脱羧基氯雷他啶等.

1、第一代H1受体拮抗剂主要有苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、去氯羟嗪、羟嗪等。它对H1受体具有高度选择性(对H2和H3受体作用甚小),在低浓度时能竞争性阻断组胺与H1受体的结合,但与H1受体的结合是可逆的。除作用于H1受体外,还能不同程度地阻断胆碱能受体、a受体、多巴胺受体和5-羟色胺(5-HT)受体。这类药的分子量较小,并具有脂溶性,易透过血脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生镇静、嗜睡等抑制作用。其药代动力学特点为口服易吸收,15-60分钟后起效,一次给药作用一般只可维持3-6小时,因半衰期一般都较短,需要每天多次服药。其主要经肝脏代谢。具有许多副作用,最突出是镇静作用,还能导致便秘、排尿困难、口干、咳嗽、恶心和呕吐等。
  2、第二代新型H1受体拮抗剂主要有氯雷他定、西替利嗪、特非那丁、阿斯咪唑、艾巴斯丁、非索那丁、阿化斯丁、甲喹吩嗪、咪唑斯丁、依巴斯丁等。几乎没有或有较轻的抑制中枢神经系统和抗胆碱作用,并且作用持久,因而有逐步取代第一代抗H1受体阻断剂的趋势,尤其适用于慢性荨麻疹及驾驶员等特殊职业的患者。其分子量一般都较大,且具有长的侧链,脂溶性较低,故对血脑屏障穿透性低,因此镇静作用也随之降低。另一原因是它们对外周H1受体的选择性比中枢的H1受体高。部分新型H1受体拮抗剂还能产生具有抗组胺活性的代谢产物,半衰期通常较传统的第一代H1受体拮抗剂长,每日给药次数少。如氯雷他定的主要代谢产物去羟甲基乙氧基氯雷他定作用强度是氯雷他定的4倍,其清除半衰期为7-24小时,而氯雷他定本身的半衰期为8-11小时。有些第二代H1拮抗剂在高浓度时还显示有非竞争性抑制作用。它们对H1受体的亲和力比第一代更强,有的与H1受体结合后则不易与H1受体分离或结合后不迅速可逆。

H1受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的H1受体结合,阻断组胺H1受体而发挥抗组胺作用;粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分,抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。不同的抗组胺药还可能同时具有不同程度的抗乙酰胆碱作用、抗炎、抑制中枢神经系统、抗晕动、抗呕吐,抗咳嗽、抗惊厥、局部麻醉等药理作用。如特非那丁尚可抑制肥大细胞脱颗粒;西替利嗪不仅具有较强的抗组胺作用,还可通过抑制粘附因子来阻断及抑制气道反应性炎症中的嗜酸性粒细胞浸润和T淋巴细胞、单核细胞的趋化活性,因而该药可有效地预防哮喘的急性发作和改善支气管哮喘的慢性症状。

1、中枢抑制作用 H1受体拮抗剂对中枢神经系统的影响除了嗜睡作用外,还对患者神经运动功能,大脑与运动效应器的整和能力的减低及认知功能(注意力、学习和记忆能力)的影响。后二者常被忽视或不被认识,结果对人的影响包括许多日常安全行为的无能(如驾驶车辆及操作机器)、降低学习成绩、增加职业性损伤的危险性。第二代H1受体拮抗剂并非全无中枢镇静作用,而是相对镇静作用不明显或较弱[3]。患者间对此个体差异较大,同时患者无嗜睡感并不表明其神经运动功能,大脑与运动效应器的整和能力及认知功能未减低,其中西替利嗪和美喹他嗪都有一定的镇静作用。
  2、抗胆碱能作用常见口干为突出症状,多发生在使用第一代H1受体拮抗剂时,第二代H1受体拮抗剂一般没有抗胆碱能作用。对青光眼、尿潴留病人也要慎用。
  3、抗5-HT作用最先报道有5-HT作用的是第一代H1受体拮抗剂是赛庚啶和苯噻啶,它抑制幽门H1受体,导致胃排空时间缩短,再加上兴奋下丘脑食欲中枢,致使食量增多而体重增加。第二代H1受体拮抗剂中此类反应较明显的是阿司咪唑、氯雷他定、特非那丁和西替利嗪。体重增加与药物促进食欲有关,所以教育患者在治疗期间应控制饮食,并适当缩短疗程。如阿司咪唑连续用药不应超过1个月为宜,如需长期服药,可采用“周末停药法”,即每周停用1-2天,一般不影响其疗效。
  4、心脏毒性作用第二代H1受体拮抗剂特非那丁、阿司咪唑等可诱发心律失常,包括QT间期延长、T波改变、出现U波、房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性期前收缩、尖端扭转性室性心动过速、心室颤动,偶可引起死亡。心脏毒性作用多见于过量用药,低血钾,先天性QT间期延长,同时服用大环内酯类抗生素、酮康唑、伊曲康唑、西米替丁等,偶可发生常规用量者。
  5、血液系统毒性作用偶见血小板减少。第一代H1受体拮抗剂中如苯海拉明、阿利马嗪可偶发粒细胞减少症。曾有报道赛庚啶可诱发溶血性贫血。
  6、肝毒性作用偶见转氨酶增高。第二代H1受体拮抗剂氯雷他定1996年由Schian报道两例引起急性坏死性肝病。特非那丁与阿司咪唑偶见引起胆汁郁积性黄疸。对有肝脏或肾脏功能损害的病人应用H1受体拮抗剂时,应根据有关药物的代谢途径,避免增加受损肝脏和肾脏的负担。
  7、胃肠反应可有胃部不适,恶心、呕吐、上腹痛、腹泻或便秘等,但较少发生,程度也较轻。
  8、致敏作用多种第一代抗组胺药可引起不同种类的药疹,如固定性药疹、荨麻疹、麻疹样或猩红热样药疹、光敏性皮炎等。局部外用抗组胺药也能产生过敏反应,异丙嗪、赛庚啶等局部使用最易致敏。

1、H1受体拮抗剂可抑制皮肤对组胺的反应,故需要做变应原皮肤试验时,应在停药-.&I 后进行。注射变应原的病人不可预防性应用抗组胺制剂,以免掩盖轻微症状,而致严重过敏反应。

2、当应用H1受体拮抗剂的常规用量无效或效果不明显时,也可加大剂量,但应注意不能超过说明书规定的最大剂量。变态反应紧急阶段有生命威胁时,此时组织胺已大量释放,应首先用生理性拮抗剂,如肾上腺素更容易抵消组胺的作用。
  3、对慢性荨麻疹和皮肤划痕症患者,使用H1受体拮抗剂可在控制症状后采用剂量递减的方法或间歇服药,以维持效果,最后甚至可完全停药。
  4、注意不同H1受体拮抗剂有不同的药代动力学特点。H1受体拮抗剂的起效时间不等于达峰时间,起效时间取决于药物与H1受体的结合速率,维持时间取决于药物与H1受体的解离速率,药物在肝脏的代谢,代谢酶,代谢产物,代谢物的药理活性及其药代动力学,药物的排泄,药物的清除半衰期(T1/2β)。在应用药物时应注意药物的蓄积及药物的相互作用。
  5、用H1受体拮抗剂时,勿同时应用可引起组胺非免疫性释放的药物,如奎宁、维生素B1等;勿食用可引起组胺释放的饮料及食物,如乙醇、水生贝壳类动物及含蛋白水解酶的食物;在使用特非那丁或阿司咪唑时不应超量用药,避免同时服用咪唑类抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑等)和大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素等)等。

6、对高空作业者,驾驶员和机械操作者,工作前不得服用有中枢抑制作用的抗组胺药物。

7、患有急性哮喘、青光眼、高血压、胃溃疡等疾病者,由哮喘、吸烟引起的持续性或慢性咳嗽,由肺气肿引起的咳嗽,多痰者,均应在医师指导下用药。

8、 服药期间不得同时饮酒,或同服用镇静催眠药及抗抑郁药。


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