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细胞色素P450

细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)代表着一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。根据氨基酸序列的同源程度,其成员又依次分为家族、亚家族和酶个体三级。细胞色素P450酶系统可缩写为CYP,其中家族以阿拉伯数字表示,亚家族以大写英文字母表示,酶个体以阿拉伯数字表示,如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等。人类肝细胞色素P450酶系中至少有9种P450与药物代谢相关。

1958年,这些细胞色素在肝脏细胞微粒体中被发现。这个细胞色素家族的成员在进化路途中(从细菌到人类)的所有生物体中都存在。在原核生物中,CYP的功能具有可塑性,而真核生物中它们的功能是不同的,哺乳动物CYP是膜的组分,参与生物合成和许多生理有效物质的代谢,除了在骨骼肌和成熟红血球之外所有的器官和组织中都有发现,而且这些细胞色素是参与催化生物转化,例如外源的代谢物质(药物,毒素,环境污染等。人类基因组中存在不同的CYP基因,其中约有1/4的代谢功能还不是很清楚。俄罗斯医学科学院Myasoedova认为,在一定条件下CYP能够产生活性氧(ROS),最近在线粒体中也发现微粒体细胞色素P450的类似物,CYP同样在其他组织的线粒体中被发现,包括脑。推测它能导致线粒体功能紊乱、细胞凋亡,还可能参与了一些疾病的发生,比如帕金森综合症。

细胞中,细胞色素P450主要分布在内质网和线粒体内膜上,作为一种末端加氧酶,参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程。近年来,对细胞色素P450的结构、功能特别是对其在药物代谢中的作用的研究有了较大的进展。研究表明细胞色素P450是药物代谢过程中的关键酶,而且对细胞因子和体温调节都有重要影响。

自1987年推行统一命名方案(nomenclature)以来到1996年,共经过四次修改与增补内容日趋完善。

简而言之,细胞色素P-450超家族依次可分为家族、亚(或次)家族和酶个体3级。一般命名通则如下:细胞色素P-450缩写成CYP(小鼠和果蝇用Cyp)CYP(Cyp)正体表示酶,CYP(Cyp)斜体表示相应的基因。根据酶蛋白一级结构中氨基酸的同源homology程度区分:同源度<40%者则归入不同的家族family,家族用阿拉伯数字表示如CYP1、Cyp1。每一家族进一步被区分为亚家族subfamily。在哺乳动物的亚家族中同源性>55%被归入同一亚家族,并用大写英文字母(或小鼠和果蝇用小写英文字母表示)如CYP1A(Cyp1a)。最后在同一亚家族内根据酶被鉴定的先后顺序,用阿拉伯数字编序用于区分不同的酶个体,如CYP1A1(Cyp1a1)。


  

CYP参与药物代谢的总反应式可用式表达:

DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]

含铁离子的P450与药物分子结合,接受从NADPHP450还原酶传递来的一个电子,使铁转变为二价亚铁离子;随之与一分子氧、一个质子、第二个电子结合,形成Fe2+OOH●DH复合物,它与另一个质子结合,产生水和铁氧复合物(FeO)3+●DH。(FeO)3+●与氢原子(来自DH)分离,形成一对短暂的自由基,氧化型药物从复合物中释放,P450酶再生。

CYP在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中。已发现几乎1000种CYP广泛分布于各种生物机体内,在生理上有功能意义的就有约50种,根据氨基酸序列的统一性分为17个家族和许多亚家族。氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族,以阿拉伯数字表示;同一家族内相同达55%以上者为一亚家族,在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示;在同一亚家族的当同工酶则再以阿拉伯数字表示。

在写法上,CYP表述酶蛋白或mRNA,cyp则表示编码酶蛋白的基因。

肝脏的细胞色素P450系统在药物的代谢中起着重要作用,它将药物由疏水型转化为更易排泄的亲水型。生物转化反应一般可分为细胞色素P450依赖的I相和II相结合反应。

CYP1,2,3家族约占总肝P450含量的70%,并负责大多数药物的代谢。根据它们在肝脏的表达,CYP3A约占总肝P450的30%,CYP2约占20%,CYP1A2占13%,CYP2E1占7%,CYP2A6占4%,CYP2D6占2%。在大量的组织内,包括小肠、胰、脑、肺、肾上腺、肾、骨髓、肥大细胞、皮肤、卵巢及睾丸均发现有其他的肝细胞色素P450。

已清楚药物的肝外代谢对体内药物总的降解起一定的作用。胃肠道内的生物转化是非常重要的,因为它可降低口服药物的生物利用度。遗传多态性、酶抑制、酶诱导及生理因素均可引起细胞色素P450活性的改变。这有一定的临床含意,因为这会引起药物药代动力学的改变,导致药物效能改变,因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性,以及导致药物的相互作用。

CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象,涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CPY3家族中的7种重要的亚型,其中,在CYP1家族中存在CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1 3种亚型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族,包括CYP2A,CYP2B,CYP2C,CYP2D,CYP2E亚家族,其中CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 是其中主要的亚型,而对于CYP2A,CYP2B研究较少。CYP3包括CYP3A3,CYP3A4,CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型,约占肝内CYP450总量的28.8%,是参与口服药物首过效应的重要酶系,研究主要集 中在CYP3A1,CYP3A4亚型。

7种重要的CYP450亚型常用代表药物

CYP450亚型

代表药物

CYP1A2

咖啡因、氯氮平、普萘洛尔、茶碱、R-华法林

CYP2A6

他莫昔芬、利托那韦

CYP2C9

双氯芬酸、萘普生、甲基磺丁腺、S-华法林、胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西洛他唑

CYP2C19

奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、瑞舒伐他汀、伏立康唑、华法林、氯吡格雷

CYP2D6

氯丙嗪、氟哌啶醇、氟伏沙明、美托洛尔、卡维地洛、右美沙芬、昂丹司琼、氯雷他定

CYP2E1

对乙酰氨基酚、乙醇、三氟溴氯乙烷

CYP3A4

红霉素、伊曲康唑、氟康唑、芬太尼、可待因、氟哌啶醇、卡马西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、泼尼松龙、环孢素、他克莫司、格列本脲、


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