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肥大细胞

肥大细胞(mast cell)广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围。分泌多种细胞因子,参与免疫调节(TB细胞,APC细胞活化)。表达MHC分子,B7分子,具有APC功能。表达大量的IgE Fc 受体,释放过敏介质。具有弱吞噬功能。和血液的嗜碱粒细胞同样,具有强嗜碱性颗粒的组织细胞。

肥大细胞(mast cell)存在于血液中的这类颗粒,含有肝素、组织胺、5-羟色胺,由细胞崩解释放出颗粒以及颗粒中的物质,可在组织内引起速发型过敏反应(炎症)。由于在肥大细胞上结合的IgE抗体和抗原的接触,使细胞多陷于崩坏。

肥大细胞:细胞呈圆形或卵圆形,细胞核小,呈圆形或椭圆形,染色浅,位于细胞中央。细胞常成堆或单个分布于血管附近。细胞呈圆形或卵圆形,细胞质中充满大小一致、染成蓝紫色的颗粒,均匀分布在核周围。

肥大细胞白血病(Mast cell leukemia,MCL)又称为组织嗜碱细胞白血病,1957年Efrati首先提出MCL的诊断,以后陆续有报道。MCL约占恶性肥大细胞肿瘤的15%。不少病例先有系统性肥大细胞增生症(SMCD),以后转变为白血病,少数开始即以肥大细胞白血病发病。

MCL是肥大细胞在体内恶性增殖的晚期表现,一般症状与急性白血病相似,还有较特异的表现:由于肥大细胞颗粒内16性物质(组胺、肝素、a-TNF等的释放,可引起一系列变态反应,如面色潮红、低血压、瘙痒或骨痛、头痛,支气管痉挛、呼吸困难,消化性溃疡和消化道出血。胃肠道浸润时可有腹痛、恶心、呕吐、腹泻;发热,肝、脾、淋巴结肿大常见;皮肤色素性荨麻疹少见。

患者一般有贫血、血小板减少;白细胞总数(1015)x109/L,肥大细胞占5%~90%。骨髓活检示肥大细胞明显增多,有时可达90%(26.2%91.8%),白血病性肥大细胞呈圆形或类圆形,染色质较细致,核仁清或不清,胞浆蓝色、充满或多或少的深紫红色颗粒并覆盖于核上,并易见伪足和吞噬红细胞现象。MCL的肥大细胞超微结构:核1个或多个,偶见明显核仁。细胞浆中含有线粒体、脂质体,颗粒内容物缺乏或颗粒中充满小粒子及典型的卷轴样特征。A颗粒可见,嗜碱粒细胞的0粒不见。

细胞化学特点:SBB和甲苯胺蓝可着色,特异性酯酶、酸性磷酸酶染色阳性,溶菌酶弱阳性;过氧化物酶和非特异性酯酶阴性。

免疫表型:恶性肥大细胞表达CD9、CD33、CD44和CDll7,而不表达单核细胞相关抗原CDl4、CDl5及嗜碱粒细胞相关抗原CDll6、CDwl7、CDl23/IL-3RCK。同样也缺乏0116(CM-CSm)及皮肤肥大细胞标记抗原CD88。HLAD、DR和CDl、Cm、CD4、07、CDl0、CDl9、TdT均阴性,MCG-35对肥大细胞颗粒有较高特异性,培养后的肥大细胞呈强阳性。

Travis等1986年提出了MCL的诊断标准:①外周血肥大细胞》10%;②白血病细胞有非典型肥大细胞(幼稚肥大细胞)的特点;③白血病细胞有肥大细胞的组化特征(出现异染颗粒、特异性酯酶阳性,Pox阴性等)。临床有肥大细胞增生及白血病的表现。鉴别诊断:主要应与系统性肥大细胞增生症、恶性肥大细胞增生症鉴别。

治疗:目前尚无成功的治疗方案,生存期很短(中位生存期5个月)。脾切除可暂时缓解症状,血象可暂时回升,但患者生存期明显缩短(平均2月)。

肥大细胞来源于造血干细胞,但是实际上,由骨髓刚进入外周血液循环系统的肥大细胞仍处于未成熟状态,只有当它们的前体细胞迁移到最终定居的地方,即血管组织或浆膜腔中才能完成分化和(或)成熟。在哺乳类以及其他脊椎动物中,肥大细胞广泛分布于整个血管组织,尤其是皮下或皮肤内,以及接近血管、神经、平滑肌、分泌黏液的腺体和发囊部位。肥大细胞主要分布于机体与外界环境相通的地方,如皮肤、气道和消化道,这些部位经常可以接触到病原体、变应原以及其他环境中的物质。因此,肥大细胞在体内的分布特点,使得它与DC一起成为造血-免疫系统中首先与环境中变应原、其他抗原以及入侵病原体相互作用的细胞群。

肥大细胞具有较长的生存期,在适当的刺激条件下,可以再次进入细胞周期并增殖;肥大细胞前体也可大量募集、停留,并在局部成熟,使得肥大细胞群得以扩大。在下列情况下,肥大细胞的数量、局部组织分布以及表型特征可发生变化,例如对各种感染尤其是对寄生虫蠕虫感染出现应答时,在多种适应性免疫应答特别是慢性应答的过程中,以及发生持续性炎症及组织重建的状态下。

全身或局部组织中的肥大细胞,不论就其生存、增殖.还是重要的表型特征,均受到了良好的调控,这些调控包括固有免疫与适应性免疫应答中对各种刺激的易感性、细胞贮存和产生分泌性物质的能力,以及对特异性刺激发生分泌性应答的力度。影响肥大细胞数量和表型的主要因素包括c-Kit的配体即干细胞因子(SCF)、肥大细胞主要的生存和发育因子IL-3 ,以及Th2相关细胞因子IL-4与IL-9:其中还有其他细胞因子、生长因子及趋化因子的参与。

目前认为,肥大细胞驱动的过敏反应。主要是抗原诱导肥大细胞表面FceRI受体分子的聚集,引发肥大细胞释放炎症介质的结果。肥大细胞均含有特定的胞质颗粒,其中贮存有炎症介质。介质释放到胞外区称为脱颗粒(degranulation)。引起脱颗粒的因素有:

1.高温、机械损伤、离子辐射造成的物理损伤;

2.化学物质作用,如毒素、蛇毒、蛋白酶;

3.内源性介质,包括组织蛋白酶、嗜酸粒细胞和中性粒细胞产生的阳离子蛋白;④IgE依赖或IgE非依赖的免疫学机制。

特定的变应原决定了IgE聚集过程。在生理状态下,IgE非依赖性途径中对肥大细胞活化有重要影响的成分有:腺苷、补体片段C3a、趋化因子、细胞因子、病原体相关分子模式(PAMP)、神经鞘氨醇1-磷酸(SiP)以及干细胞因子。肥大细胞活化释放的炎症介质启动了信号转导级联反应,虽然其中存在不同的机制,但是这些级联反应最终都是引起脱颗粒、花生四烯酸类释放以及趋化因子和细胞因子的诱导性表达。

肥大细胞增生症是一种皮肤、骨骼、淋巴结、内脏及单核-巨噬细胞系统中以肥大细胞异常增生为特征的较为少见的疾病。根据肥大细胞侧重侵犯器官的不同,临床上可分为以下数型:(一)皮肤受累型 (二)皮肤及骨骼受累型 (三)骨髓、肝、脾、淋巴结受累型 (四)肥大细胞增生症合并肥大细胞性白血病。

系统性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis,SM)是一种皮肤、骨骼、淋巴结、内脏及单核-巨噬细胞系统中以肥大细胞异常增生为特征的较为少见的疾病。肥大细胞又称组织嗜碱细胞,正常人外周血中无之,在骨髓中仅占有核细胞的0.03%,肥大细胞分布于全身各疏松结缔组织、如血管周围、皮肤、呼吸、消化、泌尿生殖系,肝、脾、淋巴结、胸腺等处。肥大细胞的颗粒中含有组胺、肝素、嗜酸粒细胞趋化因子。缓慢反应物质、 5-羟色胺等,其中以组胺含量最高。当肥大细胞脱颗粒或胞质破碎释放组胺等之后,常见皮肤潮红、心动过速、低血压、皮肤瘙痒及皮肤划痕症(+ )等表现。本症分布广泛,但多见于以色列及白色人种。我国已有数例报道,男女均可罹患,病因不明。

皮肤受累型

亦称色素性寻麻疹,此型最为常见,约占本症的90%以上。其特征是部分皮肤(易见于面部、头皮、背部等处)色素沉着,当搔抓或针刺时出现明显的寻麻疹,常为圆或椭圆形、浅或深褐色的斑疹,皮肤活检时真皮内有大量肥大细胞存在。色素性寻麻疹一般出生后即可见,但约25%出现于青春期、成人阶段。

皮肤及骨骼受累型

有些SM病例除皮肤外,还伴有骨骼损害。骨活检显示骨皮质增生,有相当可观的纤维化而呈成骨性改变。可能与肥大细胞分泌的透明质酸酶、血清素及肥大细胞有促进网状纤维形成能力有关。亦可见溶骨性病变,与肥大细胞长期浸润压迫有关,此溶骨性病变可被误诊为骨转移癌。

骨髓、肝、脾、淋巴结受累型

即系统性肥大细胞增生症,骨髓中可见大量肥大细胞增殖,肝、脾、淋巴结因肥大细胞浸润而呈不同程度的肿大。

血象

(1)常见轻~中度贫血,为正常细胞正常色素性。

(2)白细胞数增多或减少,分类时可见嗜酸粒细胞增多,与肥大细胞释放嗜酸粒细跑趋化因子有关,嗜碱粒细胞、单核细胞亦可增多。白细胞减少者可见淋巴细胞相对增多。

(3)血小板数正常或减少。

(4)成熟红细胞形态学大致正常。

骨髓象

(1)增生明显活跃。

(2)粒系细胞百分率正常或减低,常见嗜酸粒细胞增多。

(3)出现数量不等的异常形态的肥大细胞,常>20%,成堆分布,有幼稚型、成熟型及破碎型。胞体大小多在18~20nm之间,但30~40nm者亦可见到,多呈圆形、椭圆形、少数不规则形、钝棱形及鱼钩状,胞膜呈撕裂状者较易见到。胞质呈淡粉或淡蓝色,内有多数暗紫红色、较粗大的嗜碱性颗粒,可见吞噬红细胞、白细胞现象。胞核相对较小,呈圆形、椭圆形、哑铃状,双核乃至三核、分叶状核均可见到,染色质较细,有的可见核仁。

(4)巨核系细胞常减少。

(5)成熟红细胞形态大致正常。

(四)SM合并肥大细胞性白血病

在前述SM的基础上,外周血中出现肥大细胞达30%以上。导致白细胞总数增高而成为肥大细胞性白血病。骨髓中肥大细胞百分率常>50%,粒、红、巨核系细胞明显减少。约4%~5%的SM患者发展成为肥大细胞性白血病,预后差,生存期约为3~9个月。

形态学诊断主要通过瑞姬氏染色的骨髓片查找肥大细胞。用甲苯胺蓝染色可进一步证 实肥大细胞,其特点为胞质中充满甲苯胺蓝染色阳性的玫瑰红色颗粒。特别有助于不典 型肥大细胞的诊断。

生化学诊断血中及尿中组胺含量明显增高为确诊本症之佐证。

影像学诊断通过X线平片发现骨骼的成骨性或溶骨性破坏,胃肠道X线造影可见消化性溃疡及肠道粘膜粗糙水肿等现象。

对肥大细胞增生症无有效治疗方法,只能口服肥大细胞稳定剂如酮替芬、曲尼司特等。当发生肥大细胞综合征时立即肌注1:1000肾上腺素0.4-0.6ml,静脉滴注氢化考的松加维生素C。


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