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胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。只有一少部分胆汁酸进入外围循环。

促进胆汁酸肠肝循环的动力是肝细胞的转运系统---吸收胆汁酸并将其分泌入胆汁、缩胆囊素诱导的胆囊收缩、小肠的推进蠕动,回肠黏膜的主动运输及血液向门静脉的流入。

目前在动物医学界很多专家对此进行研究,研究发现胆汁酸在动物机体内乳化脂肪扩大与脂肪酶的接触面积;调控胰脂肪酶和脂蛋白酯酶的活性提高其对脂肪的水解代谢;在肠道内转运脂肪,促进脂肪的吸收。另外,胆汁酸通过调控激素敏感脂肪酶的活性,明显减少了自体脂肪的分解代谢。综上所述,胆汁酸能够节约能量原料,提高能量利用率,改善生长性能及屠宰性能,是节约资源的“正能量”。 [1]

新合成及再循环的胆汁酸被分泌至胆管以防止肝内高浓度梯度的胆汁淤积。胆汁酸的主动运输是调节胆汁酸形成及流动的一个重要因素。胆汁酸的分泌也高度影响着胆固醇、磷脂、胆红素分泌入胆汁。胆汁酸主动运输所产生的渗透压导致水和电解质分泌入胆管增加,从而使胆汁流过胆管的量增加。

胆汁酸在胆囊中的生理作用

胆汁酸在胆囊中储存浓缩5-10倍。进餐后,胆囊在胰酶分泌素作用下发生收缩。在收缩过程中,胆囊的作用像马达,驱动肠肝循环。通常情况下,在进餐消化后30分钟内,十二指肠中的胆汁酸浓度急剧升高。

在肠道中,各种形式的胆汁酸充分发挥各自的生理功能,并再次决定了自身的命运。肠道上段胆汁酸与脂类的消化吸收有关。肠道下段(即回肠及近侧结肠)胆汁酸自身发生变化:在肠内细菌作用下发生转化,并在肠黏膜中大部分以原来的或转化的形式按主动运输或被动运输机理被重新吸收。只有一小部分随食物残渣排出体外。

胆汁酸通过肠道时的吸收和排出与两个特性有关:溶解性和极性。在末端回肠PH条件下,六种主要胆汁酸盐都是可溶的,因此均为游离态酸。当与吸收表面接触时,这些复合物全部被吸收。但是,石胆酸及其复合物可溶性差,极不容易被吸收。极性主要由两个因素决定,一个是核的羟基数目,另一个是酸根的离子化程度,牛磺酸结合物的离子化程度较高,甘氨酸结合物离子化程度中等,而自由酸较低。胆汁酸盐极性越差,越容易与未吸收的纤维素或细菌结合,也越容易通过被动扩散被吸收。

1、主动运输:主要发生在回肠远端。在回肠远端,所有类型的胆汁酸都通过这一机理进行运输,但速率不同,主要取决于羟基的数目,以及胆汁酸分子是结合态还是自由态。

2、被动运输:主要发生在小肠和结肠。这种被动的、选择性的重吸收速率取决于胆汁酸的离子化程度及极性。未结合的胆汁酸和二羟基胆汁酸的甘氨酸结合物(以非离子化的形式存在),也通过简单扩散的方式被重吸收。这种通过小肠膜的非离子化扩散可在小肠的任何部位及结肠发生。

肠道中吸收的胆汁酸通过门静脉血运回到肝脏中。在肝脏中,大部分胆汁酸被吸收。门静脉血通过肝脏时,大约80%~90%的胆汁酸可被一次性吸收。肝脏对胆汁酸的这种高效清除作用使胆汁酸的浓度得以维持在较低水平。门静脉血中的胆汁酸浓度升高时,胆汁酸向体循环的排出量增加。进餐消化后1~2小时内的血清胆汁酸水平比空腹时大约高出两倍左右。

健康成人胆汁酸储存量大约为3~4克。胆汁酸贮存库每天大约循环8~12次,主要发生在进餐后。人体每天胆汁酸合成量大约为0.4~0.6克,用于补偿胆汁酸随粪便排出而造成的损失。这个合成过程由处于初级胆汁酸合成途径第一步骤的7a-羟化酶反应的负反馈作用机制进行调控,还有可能通过胆固醇合成的速率进行调节。

肠肝循环的中断通常会引起胆汁酸合成明显增加,尽管肝脏对胆汁酸损失的补偿能力非常有限。

1.促进脂类的消化吸收

胆汁酸分子内既含亲水性的羟基和羧基,又含疏水性的甲基及烃核。同时羟基、羧基的空间配位又全属α型,故胆汁酸的主要构型具有亲水和疏水两个侧面,使分子具有界面活性分子的特征,能降低油和水两相之间的表面张力,促进脂类乳化。

2.抑制胆固醇在胆汁中析出沉淀(结石)

胆汁酸还具有防止胆石生成作用。胆固醇难溶于水,随胆汁排入胆囊贮存时,胆汁在胆囊中被浓缩,胆固醇易沉淀,但因胆汁中含胆汁酸盐与卵磷脂,可使胆固醇分散形成可溶性微团而不易沉淀形成结石。

胆汁酸的生理功能可概括如下: 对胆汁分泌的影响; 对脂类吸收的作用; 对结肠功能的影响。

胆汁酸向胆汁的主动运输可促进水分和溶质的排出。胆固醇和卵磷脂的分泌在很大程度上依赖于胆汁酸的分泌。胆汁酸和卵磷脂对维持胆汁中的胆固醇水平具有重要作用。

肠肝循环的中断可能会引起胆汁中胆汁酸/胆固醇及卵磷脂/胆固醇比率的下降。这时的胆汁呈胆固醇过饱和状态。胆固醇溶解度及胆固醇胆石的形成与循环胆汁酸库的大小密切相关。

胆汁酸有助于脂肪的乳化,增强胰腺的脂解作用,并通过形成混合胶粒提高脂类的溶解度,促进肠道对脂类物质的吸收。胆汁酸对脂肪吸收的重要作用由脂肪痢以及引起肠道胆汁盐浓度降低的症状如胆汁阴塞、肝硬化以及服用胆汁酸结合药物等得以证实。

1.胆汁酸为胆固醇代谢提供了一条重要的排泄途径。三分之一的胆固醇的分解代谢是通过胆汁酸合成实现的。

2.吸收的胆汁酸对胆汁酸自身合成起负反馈调节作用,因而也对胆固醇的分解起负反馈调节作用。

3.胆汁酸可促进胆汁中胆固醇的分泌,对保持胆固醇的溶解性具有重要作用。

4.胆汁酸可为肠道胆固醇的吸收所必须。

5.肝脏中胆固醇合成的调节与胆汁酸的肠肝循环密切相关。

6.胆汁酸可调节肠道胆固醇的合成。

1.肝胆疾病

2.胃肠疾病

3.引起胆汁酸代谢发生改变的其它疾病

在研究各种疾病对胆汁酸代谢的干扰作用时,经常对生物标本进行严格的分级分离,并运用层析技术对各个胆汁酸组分进行详尽的研究。但是,在临床实践中,大多数情况下,如对肝病的筛选,只需对总胆汁酸水平进行简单的酶学测定。本章将集中计论血清总胆汁酸对肝系统疾病的影响,并对临床观察到的大便、胆汁、肠道抽取物等标本中的总胆汁酸病理水平进行简单的讨论。

一、肝胆疾病中的血清胆汁酸

1.急性肝炎

发生急性肝炎时,血清胆汁酸浓度急剧升高。通常情况下,发病初期迅速升高并达到峰值的胆汁酸几科与ASAT同时恢复于正常水平。但与其他临床检验指标相比,胆汁酸水平恢复至正常进程比较缓慢,呈渐进状态。

几项研究已经证实,血清总胆汁酸对于跟踪检测病毒肝炎病情汁有价值。在急性病毒性肝炎康复期,餐后血清总胆汁酸水平是一个最灵敏的检测指标。如果餐后血清总胆汁酸浓度持续升高,说明病毒性肝炎正在向慢性肝炎转化。对处于急性肝炎康复期的患者,血清胆汁酸水平长期升高,则表明患者有可能发生了严重的肝损伤,需要对患者进行仔细的跟踪监视,并可能需要做肝脏活检。

2.慢性肝炎

由于常规肝脏检查对慢性肝炎论断的相对不敏感性,要评价慢性肝脏疾病(慢性持续肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化)严重程度,就必须进行组织学检测分析。但是,近几十年来的临床研究结果表明,血清胆汁本能水平可作为检测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标。研究证实血清总胆汁酸浓度数值可以用来区分活动性与非活动性肝炎。血清胆汁酸测定还有助于对慢性肝炎的治疗监控,并可以替代需要反复肝脏活检实验。

3.肝硬化

肝硬化患者由于胆汁酸贮存量减少,血清胆汁酸浓度升高,尿中硫酸化胆汁酸的排出量出随之升高。严重肝硬化患者,由于功能性肝细胞数量减少,使胆汁酸合成能力受到抑制。但是,中等程度肝硬化患者胆汁酸贮存量的减少,则可能是由于胆汁酸合成调控发生缺陷引起的。肝硬化时,尽管胆汁酸合成总量有所下降,但是血清胆汁酸水平仍然升高,这可能与肝细胞受损、肝实质细胞数量减少以及门静脉系统分流等因素有关。

肝硬化各个不同时期血清胆汁酸浓度均有所升高,但以肝硬化后期最为明显。

有些肝硬化病人,尽管胆红素、转氨酸、碱性磷酸酶水平保持正常,但血清胆汁酸水平明显升高。

当肝硬化活动性减至最低,且其他常规肝功能恢复正常时,血清胆汁酸浓度常常仍然保持升高状态,因而可将血清胆汁酸水平用于低活性期肝硬化患者的临床检测。

4.酒精性肝脏疾病

通常情况下,酒精性肝脏疾病患者的血清胆汁酸浓度明显升高。与形态学损伤较轻的中度酒精性肝脏疾病患者相比,发生严重肝脏损伤的患者,如酒精性肝炎患者、血清胆汁酸浓度升高更为明显。

最新的研究结果表明,与其他常规肝功能检测方法如酶检测、并乳糖减少试验、BSP检测法相比,血清胆糖酸测定所得到的关于酒精性肝脏疾病患者肝损伤程度方面的信息更为灵敏和可靠。血清胆汁酸与β-已糖胺酶组合测定,现以被建议作为有价值的评价酒精性肝疾病的检测方法。

5.胆汁郁积

已经发现,血清胆汁酸的定量测定可作为检测胆汁郁积的一种灵敏、特异的方法。在发生肝外胆汁阻塞时,血清胆汁酸浓度显著升高。大多数肝内胆汁郁积患者,如急性肝炎、初级胆汁肝硬化、婴儿胆汁郁积、妊娠性胆汁郁积、肝癌、良性复发性肝内胆汁郁积患者,血清胆汁酸浓度均明显升高。

发生胆汁阻塞时,胆汁分泌下降,并迅速改变胆汁酸贮存量的分布,使得血清和尿液中的胆汁酸浓度显著升高。

现已发现,大多数胆汁郁积患者血清中的碱性磷酸酶、5i-核苷酸酶和γ-谷氨酰转移酶的活性也明显升高。胆汁阻塞时上述酶活性升高的机理目前尚不清楚。最可能的机理是:胆汁郁积发生时,肝脏中的这类膜结合酶产生诱导作用,随后在胆汁酸的作用下滤过微管膜。

血清胆汁酸水平在发生胆汁阻塞后迅速达到峰值,并在此后长期的阻塞过程中基本保持不变。与此相反,胆红素水平则在胆汁阻塞过程中缓慢升高。血清碱性磷酸酶活性升高则呈不规则性,个体间差异性较大。

通过引流法解除肝外胆汁酸阻塞后,血清胆汁酸水平迅速降低。而血清胆红素、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶等的活性则在外部引流过程中慢慢恢复至正常。

但是,血清总胆汁酸测定似乎在监别诊断肝内胆汁郁积和肝外胆汁郁积方面作用不大。

6.初期胆汁肝硬化

初期胆汁肝硬化是一种胆汁郁积性疾病,这时的肝实质损伤可能是最小的,常规肝功能检测仅能发现轻微的改变。对于大多数初期胆汁酸肝硬化患者来说,血清胆汁酸水平明显升高,因此可将其用作评价此症的一项有价值的诊断指标。初期胆汁酸肝硬化早期阶段,尽管空腹血清胆汁酸可能仍保持在正常范围内,但餐后胆汁酸水平却异常升高,说明胆汁肝硬化确已发生。

7.妊娠性胆汁郁积

无并发症妊娠时,血清总胆汁酸水平始终维持在正常范围内,尽管随着孕期的推移,经常会发生CDCA水平升高的现象。

但发生妊娠性胆汁郁积时,血清胆汁酸水平明显升高。因此,胆汁酸的测定有助于鉴别诊断胆汁郁积性瘙痒和非胆汁郁积性瘙痒。

其他一些检测指标,如γ-GT、胆经素、碱性磷酸酶等,在正常妊娠过程中经常呈波动状态,因此在这些情况下,血清胆汁酸具有重要的诊断价值。

8.儿科肝脏疾病

由于未成熟胆汁酸的代谢,新生儿血清胆汁酸水平明显高于成人。发生新生儿肝炎及各种儿科胆汁郁积症时,患者空腹胆汁酸水平均急剧升高。但是,测定血清总胆汁酸似科并不足以鉴别诊断各种新生儿肝胆疾病。各个胆汁酸组分的测定,则不仅可为新生儿肝炎及其它各种不同类型的儿科胆汁郁积症提供病因学指征,而且政治家 助于对此类病症病情进展、病理活性、治疗反应跟踪监测。

9.中毒性肝脏疾病

现已证实,经常接触肝细胞毒性物质可造成急性或慢性肝损伤。某些工业用有机溶剂,如四氯化碳、四氯乙烷等对肝细胞均有严重的损害作用。

由于环境中潜在的肝细胞毒性物质种类正在不断增加,因此,临床检验界迫切需要灵敏的筛选方法,对职业性和非职业性脏脏疾病进行早期检测。

大多数常规肝功能检测指标,如转氨酶、γ-谷氨酰转移酶等,对中毒性肝脏疾病早期诊断极不敏感。但是,血清胆汁酸的测定对于肝细胞毒性物质引起的轻度肝脏疾病的检测筛选颇有价值。

最近的一项研究表明,在受检的23名职业性接触聚笨乙烯的工人中,11名工人的血清胆汁酸水平明显升高,仅3名工人的肝脏酶指标升高比较明显。对接触氯乙烯的职业工人的检测结果出表明,空腹血清胆汁酸水平可作为早期肝损伤的一项敏感的检测指标。

血清胆汁酸的测定,对于检测肝细胞毒性药物急性中毒患者的肝损伤,以及跟踪检测此类患者的肝功能均具有重要价值。在检测肝细胞毒性药物的治疗剂量效应方面,血清总胆汁酸水平也是一项重要的检测指标。

1.胃溃疡

现已发现,胆汁酸由十二指肠回流至胃,在胃贵疡发病机理中具重要作用。已经证实,胆汁酸可引起胃黏膜损伤,而胆汁酸回流则促使胃发生癌变作用。

正常情况下,胃液中不含胆汁酸,胃酸也不会使胆汁酸发生改变。因此,胃抽取物中总胆汁酸水平的测定可作为诊断十二指肠-胃胆汁回流的一项颇有价值的诊断指标,并可在胃外科手术患者的临床检测过程中提供重要信息。

2.小肠污浊综合症

小肠污浊综合症的主要特征是小肠细菌过度繁殖引起的腹泻、脂肪痢、维生素B12吸收障碍。

小肠细菌过度繁殖者,胆汁酸代谢发生显著变化。胆汁酸的降解率明显升高,导致小肠抽取物及血清中的非结合胆汁酸水平急剧升高。

3.小肠炎疾病(节段性回肠炎)

节段性回肠炎患者未断回肠炎症损伤,胆汁酸代谢随之发生改变。节段性回肠炎导致回肠黏膜功能丧失,引起胆汁酸吸收障碍及腹泻,结果使患者大便胆汁酸排出量升高,体内胆汁酸总贮存量减少。

通过测定血清胆汁酸浓度对进餐刺激的反应,人们对节段性回肠炎患者的回肠功能进行了研究。结果表明,餐后血甭胆汁酸水平可作为诊断节段性回肠炎的一项重要指标。

节段性回肠炎患者空腹胆汁酸水平往往保持正常或降至某一水平,但进餐后胆汁酸水平则明显降低,说明小肠吸收功能下降。

由于节段性回肠炎与肝脏疾病密切相关,因此,如果节段性回肠炎患者血清胆汁酸水平升高,则说明患者可能发生了肝功能损伤。

4.结肠疾病(包括溃疡性结肠炎、腺瘤性息肉、家族性息肉病、结肠癌等)

对结肠癌发病为危险性不同的人群所做的流行病学比较研究表明,结肠疾病与饮食习惯及地理位置密切相关,已经注意到,饮食富含动物脂肪和蛋白质而纤维素含量较低的人群,大肠癌的发病率大为提高。

1969年,ARIES等人推测,结肠癌是由于结肠细菌菌丛分解某些良性底物所产生的代谢产物而引起的。根据这一假设,人们认为胆汁酸与肠道癌变作用相关。

统计数据表明,溃疡性结肠炎、腺瘤性息肉、家族性息肉病患者,发生结肠癌的危险性明显增加,因此,数十年来,上述疾病患者的胆汁酸代谢已日益引起人们的兴趣。与正常人相比,良性腺瘤患者大便胆汁酸水平明显升高,胆汁酸代谢总量及结肠对脱氧胆酸的吸收能力也大大提高。

许多研究已经证实,大便胆汁酸水平与结肠癌发病率存在显著的相关性。但要阐明胆汁酸在大肠癌变过程中的作用,以及大便胆汁酸水平升高与结肠癌发生危险性之间的关系,尚需作进一步的研究。

胆囊是一个附着于肝脏下面,开口于肝外胆管的梨形袋状结构,由于储存一部分来自肝脏的胆汁,故称为胆囊。胆汁是由肝细胞产生的,通过肝内、肝外胆管排入肠道,帮助食物消化和营养物质的吸收。

2012年8月30日,研究人员发现,如果能用药物把肝脏分泌的胆汁酸强制排出体外,促进分泌新的胆汁酸,有可能改善糖尿病症状。 [2]


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