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脂肪代谢

脂肪代谢是体内重要且复杂的生化反应,指生物体内脂肪,在各种相关酶的帮助下,消化吸收、合成与分解的过程,加工成机体所需要的物质,保证正常生理机能的运作,对于生命活动具有重要意义。脂类是身体储能和供能的重要物质,也是生物膜的重要结构成分。脂肪代谢异常引发的疾病为现代社会常见病。

脂肪的消化主要在小肠上段经各种酶及胆汁酸盐的作用,水解为甘油、脂肪酸等。 脂类的吸收有两种:中链丶短链脂肪酸构成的甘油三酯乳化后即可吸收,经由门静脉入血;长链脂肪酸构成的甘油三酯与载脂蛋白丶胆固醇等结合成乳糜微粒,最后经由淋巴入血。

脂肪吸收后在体内代谢的生化过程主要分成:甘油三酯丶磷脂丶胆固醇丶血浆脂蛋白四类脂类物质的代谢,受胰岛素丶胰高血糖素丶饮食营养丶体内生化酶活性等复杂而精密的调控,转变成身体各种精细生化反应所需要的物质成分。肝丶脂肪组织丶小肠是合成脂肪的重要场所,以肝的合成能力最强。合成后要与载脂蛋白丶胆固醇等结合成极低密度脂蛋白(VLDL),入血运到肝外组织储存或加以利用。若肝合成的甘油三酯不能及时转运,会形成脂肪肝。长期饥饿,糖供应不足时,脂肪酸被大量动用,生成乙酰CoA氧化供能,并产生大量酮体。肝是生成酮体的器官,但不能利用酮体。脑组织不能利用脂肪酸,而酮体溶于水,分子小,可通过血脑屏障。严重糖尿病患者,葡萄糖得不到有效利用,脂肪酸转化生成大量酮体,超过肝外组织利用的能力,引起血中酮体升高,可致酮症酸中毒。

脂类主要包括以下4种:

脂肪:由甘油和脂肪酸合成,体内脂肪酸来源有二:一是机体自身合成,二是食物供给特别是某些不饱和脂肪酸,机体不能合成,称必需脂肪酸,如亚油酸、α-亚麻酸。

鞘脂:由鞘氨酸与脂肪酸结合的脂,含磷酸者称鞘磷脂,含糖者称为鞘糖脂。

胆固醇脂:由胆固醇与脂肪酸结合生成。

脂肪的消化主要在小肠上段经各种酶及胆汁酸盐的作用,水解为甘油、脂肪酸等。 脂类的吸收含两种情况:中链丶短链脂肪酸构成的甘油三酯乳化后即可吸收,吸收后的甘油三酯在肠粘膜细胞内水解为脂肪酸及甘油,最后经由门静脉入血;长链脂肪酸构成的甘油三酯在肠道分解为长链脂肪酸和甘油一酯,再吸收后由肠粘膜细胞内再合成甘油三酯,与载脂蛋白丶胆固醇等结合成乳糜微粒,最后经由淋巴入血。

甘油三酯是机体储存能量及氧化供能的重要形式。

1.合成部位及原料

肝、脂肪组织、小肠是合成的重要场所,以肝的合成能力最强,注意:肝细胞能合成脂肪,但不能储存脂肪。合成后要与载脂蛋白、胆固醇等结合成极低密度脂蛋白,入血运到肝外组织储存或加以利用。若肝合成的甘油三酯不能及时转运,会形成脂肪肝。脂肪细胞是机体合成及储存脂肪的仓库。

合成甘油三酯所需的甘油及脂肪酸主要由葡萄糖代谢提供。其中甘油由糖酵解生成的磷酸二羟丙酮转化而成,脂肪酸由糖氧化分解生成的乙酰CoA合成。

2.合成基本过程

①甘油一酯途径:这是小肠粘膜细胞合成脂肪的途径,由甘油一酯和脂肪酸合成甘油三酯。

②甘油二酯途径:肝细胞和脂肪细胞的合成途径。

脂肪细胞缺乏甘油激酶因而不能利用游离甘油,只能利用葡萄糖代谢提供的3-磷酸甘油。

即为脂肪动员,在脂肪细胞内激素敏感性甘油三酯脂的酶作用下,将脂肪分解为脂肪酸及甘油并释放入血供其他组织氧化。

甘油甘油激酶>3-磷酸甘油>磷酸二羟丙酮>;糖酵解或有氧氧化供能,也可转变成糖脂肪酸与清蛋白结合转运入各组织经β-氧化供能。

在氧供充足条件下,脂肪酸可分解为乙酰CoA,彻底氧化成CO2和H2O并释放出大量能量,大多数组织均能氧化脂肪酸,但脑组织例外,因为脂肪酸不能通过血脑屏障。其氧化具体步骤如下:

1. 脂肪酸活化,生成脂酰CoA。

2.脂酰CoA进入线粒体,因为脂肪酸的β-氧化在线粒体中进行。这一步需要肉碱的转运。肉碱脂酰转移酶I是脂酸β氧化的限速酶,脂酰CoA进入线粒体是脂酸β-氧化的主要限速步骤,如饥饿时,糖供不足,此酶活性增强,脂肪酸氧化增强,机体靠脂肪酸来供能。

3.脂肪酸的β-氧化,基本过程(见原书)

丁酰CoA经最后一次β氧化:生成2分子乙酰CoA

故每次β氧化1分子脂酰CoA生成1分子FADH2,1分子NADH+H+,1分子乙酰CoA,通过呼吸链氧化前者生成1.5分子ATP,后者生成2.5分子ATP。

4.脂肪酸氧化的能量生成

脂肪酸与葡萄糖不同,其能量生成多少与其所含碳原子数有关,因每种脂肪酸分子大小不同其生成ATP的量中不同,以软脂酸为例;1分子软脂酸含16个碳原子,靠7次β氧化生成7分子NADH+H+,7分子FADH2,8分子乙酰CoA,而所有脂肪酸活化均需耗去2分子ATP。故1分子软脂酸彻底氧化共生成:

7×2.5+7×1.5+8×10-2=106分子ATP

以重量计,脂肪酸产生的能量比葡萄糖多。

1.不饱和脂肪酸的氧化,也在线粒体进行,其与饱和脂肪酸不同的是键的顺反不同,通过异构体之间的相互转化,即可进行β-氧化。

2.过氧化酶体脂酸氧化:主要是使不能进入线粒体的二十碳、二十二碳脂肪酸先氧化成较短的脂肪酸,以便能进入线粒体内分解氧化,对较短键脂肪酸无效。

3.丙酸的氧化:人体含有极少量奇数碳原子脂肪酸氧化后还生成1分子丙酰CoA,丙酰CoA经羧化及异构酶作用转变为琥珀酰CoA,然后参加三羧酸循环而被氧化。

酮体包括乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮。酮体是脂肪酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物,脂肪酸在线粒体中β氧化生成的大量乙酰CoA除氧化磷酸化提供能量外,也可合成酮体。但是肝却不能利用酮体,因为其缺乏利用酮体的酶系。

1.生成过程:

2.利用:肝生成的酮体经血运输到肝外组织进一步分解氧化。

总之肝是生成酮体的器官,但不能利用酮体,肝外组织不能生成酮体,却可以利用酮体。

3.生理意义

长期饥饿,糖供应不足时,脂肪酸被大量动用,生成乙酰CoA氧化供能,但象脑组织不能利用脂肪酸,因其不能通过血脑屏障,而酮体溶于水,分子小,可通过血脑屏障,故此时肝中合成酮体增加,转运至脑为其供能。但在正常情况下,血中酮体含量很少。

严重糖尿病患者,葡萄糖得不到有效利用,脂肪酸转化生成大量酮体,超过肝外组织利用的能力,引起血中酮体升高,可致酮症酸中毒。

4.酮体生成的调节

①1″饱食或糖供应充足时:胰岛素分泌增加,脂肪动员减少,酮体生成减少;2″糖代谢旺盛3-?磷酸甘油及ATP充足,脂肪酸脂化增多,氧化减少,酮体生成减少;3″糖代谢过程中的乙酰CoA和柠檬酸能别构激活乙酰CoA羧化酶,促进丙二酰CoA合成,而后者能抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ,阻止β-氧化的进行,酮体生成减少。

②饥饿或糖供应不足或糖尿病患者,与上述正好相反,酮体生成增加。

1.脂肪酸主要从乙酰CoA合成,凡是代谢中产生乙酰CoA的物质,都是合成脂肪酸的原料,机体多种组织均可合成脂肪酸,肝是主要场所,脂肪酸合成酶系存在于线粒体外胞液中。但乙酰CoA不易透过线粒体膜,所以需要穿梭系统将乙酰CoA转运至胞液中,主要通过柠檬酸-丙酮酸循环来完成。

脂酸的合成还需ATP、NADPH等,所需氢全部NADPH提供,NADPH主要来自磷酸戊糖通路。

2.软脂酸的合成过程

乙酰CoA羧化酶是脂酸合成的限速酶,存在于胞液中,辅基为生物素。柠檬酸、异柠檬酸是其变构激活剂,故在饱食后,糖代谢旺盛,代谢过程中的柠檬酸可别构激活此酶促进脂肪酸的合成,而软脂酰CoA是其变构抑制剂,降低脂肪酸合成。此酶也有共价修饰调节,胰高血糖素通过共价修饰抑制其活性。

②从乙酰CoA和丙二酰CoA合成长链脂肪酸,实际上是一个重复加长过程,每次延长2个碳原子,由脂肪酸合成多酶体系催化。哺乳动物中,具有活性的酶是一二聚体,此二聚体解聚则活性丧失。每一亚基皆有ACP及辅基构成,合成过程中,脂酰基即连在辅基上。丁酰是脂酸合成酶催化第一轮产物,通过第一轮乙酰CoA和丙二酰CoA之间缩合、还原、脱水、还原等步骤,C原子增加2个,此后再以丙二酰CoA为碳源继续前述反应,每次增加2个C原子,经过7次循环之后,即可生成16个碳原子的软脂酸。

3.酸碳链的加长。

碳链延长在肝细胞的内质网或线粒体中进行,在软脂酸的基础上,生成更长碳链的脂肪酸。

4.脂肪酸合成的调节(过程见原书)

胰岛素诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶的合成,促进脂肪酸合成,还能促使脂肪酸进入脂肪组织,加速合成脂肪。而胰高血糖素、肾上腺素、生长素抑制脂肪酸合成。

前列腺素、血栓素、白三烯均由多不饱和脂肪酸衍生而来,在调节细胞代谢上具有重要作用,与炎症、免疫、过敏及心血管疾病等重要病理过程有关。在激素或其他因素刺激下,膜脂由磷脂酶A2催化水解,释放花生四烯酸,花生四烯酸在脂过氧化酶作用下生成丙三烯,在环过氧化酶作用下生成前列腺素、血栓素。

含磷酸的脂类称磷脂可分为两类:由甘油构成的磷脂称甘油磷脂,由鞘氨醇构成的称鞘磷脂。

甘油磷脂由1分子甘油与2分子脂肪酸和1分子磷酸组成,2位上常连的脂酸是花生四烯酸,由于与磷酸相连的取代基团不同,又可分为磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、二磷脂酰甘油(心磷脂)等。

1?甘油磷脂的合成

①合成部位及原料

全身各组织均能合成,以肝、肾等组织最活跃,在细胞的内质网上合成。合成所用的甘油、脂肪酸主要用糖代谢转化而来。其二位的多不饱和脂肪酸常需靠食物供给,合成还需ATP、CTP。

②合成过程

磷脂酸是各种甘油磷脂合成的前体,主要有两种合成途径:

1″甘油二酯合成途径:脑磷脂、卵磷脂由此途径合成,以甘油二酯为中间产物,由CDP胆碱等提供磷酸及取代基。

2″CDP-甘油二酯途径:肌醇磷脂,心磷脂由此合成,以CDP-甘油二酯为中间产物再加上肌醇等取代基即可合成。

2?甘油磷脂的降解

主要是体内磷脂酶催化的水解过程。其中磷脂酶A?2能使甘油磷脂分子中第2位酯键水解,产物为溶血磷脂及不饱和脂肪酸,此脂肪酸多为花生四烯酸,Ca2+为此酶的激活剂。此溶血磷脂是一类较强的表面活性物质,能使细胞膜破坏引起溶血或细胞坏死。再经溶血磷脂酶继续水解后,即失去溶解细胞膜的作用。

主要结构为鞘氨醇,1分子鞘氨醇通常只连1分子脂肪酸,二者以酰胺链相连,而非酯键。再加上1分子含磷酸的基团或糖基,前者与鞘氨醇以酯键相连成鞘磷脂,后者以β糖苷键相连成鞘糖脂,含量最多的神经鞘磷脂即是以磷酸胆碱,脂肪酸与鞘氨醇结合而成。

1?合成代谢

以脑组织最活跃,主要在内质网进行。反应过程需磷酸呲哆醛,NADPH+H+等辅酶,基本原料为软脂酰CoA及丝氨酸。

2?降解代谢

由神经鞘磷脂酶(属磷脂酶C类)作用,使磷酸酯键水解产生磷酸胆碱及神经酰胺(N-脂酰鞘氨醇)。若缺乏此酶,可引起痴呆等鞘磷脂沉积病。

1.几乎全身各组织均可合成,肝是主要场所,合成主要在胞液及内质网中进行。

2.合成原料乙酰CoA是合成胆固醇的原料,因为乙酰CoA是在线粒体中产生,与前述脂肪酸合成相似,它须通过柠檬酸丙酮酸循环进入胞液,另外,反应还需大量的NADPH+H+及ATP。合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA、36分子ATP及16分子NADPH+H+。乙酰CoA及ATP多来自线粒体中糖的有氧氧化,而NADPH则主要来自胞液中糖的磷酸戊糖途径。

3合成过程

简单来说,可划分为三个阶段。

①甲羟戊酸(MVA)的合成:首先在胞液中合成HMGCoA,与酮体生成HMGCoA的生成过程相同。但在线粒体中,HMGCoA在HMGCoA裂解酶催化下生成酮体,而在胞液中生成的HMGCoA则在内质网HMGCoA还原酶的催化下,由NADPH+H+供氢,还原生成MVA。HMGCoA还原酶是合成胆固醇的限速酶。

②鲨烯的合成:MVA由ATP供能,在一系列酶催化下,生成3OC的鲨烯。

③胆固醇的合成:鲨烯经多步反应,脱去3个甲基生成27C的胆固醇。

4.调节

HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。多种因素对胆固醇的调节主要是通过对此酶活性的影响来实现的。

②胆固醇:可反馈抑制胆固醇的合成。

③激素:胰岛素能诱导HMGCoA还原酶的合成,增加胆固醇的合成,胰高血糖素及皮质醇正相反。

1.转化为胆汁酸,这是胆固醇在体内代谢的主要去路。

2.转化为固醇类激素,胆固醇是肾上腺皮质、卵巢等合成类固醇激素的原料,此种激素包括糖皮质激素及性激素。

3.转化为7-脱氢胆固醇,在皮肤,胆固醇被氧化为7-脱氢胆固醇,再经紫外光照射转变为VitD3。

1.电泳法:可将脂蛋白分为前β、β脂蛋白及乳糜微粒(CM)。

2.超速离心法:分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)分别相当于电泳分离的CM、前β、β、α-脂蛋白。

血浆脂蛋白主要由蛋白质、甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯组成。游离脂肪酸与清蛋白结合而运输不属于血浆脂蛋白之列。CM最大,含甘油三酯最多,蛋白质最少,故密度最小。VLDL含甘油三酯亦多,但其蛋白质含量高于CM。LDL含胆固醇及胆固醇酯最多。HDL含蛋白质量最多。

血浆各种脂蛋白具有大致相似的基本结构。疏水性较强的甘油三酯及胆固醇酯位于脂蛋白的内核,而载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇等双性分子则以单分子层覆盖于脂蛋白表面,其非极性向朝内,与内部疏水性内核相连,其极性基团朝外,脂蛋白分子呈球状。CM及VLDL主要以甘油三酯为内核,LDL及HDL则主要以胆固醇酯为内核。因脂蛋白分子朝向表面的极性基团亲水,故增加了脂蛋白颗粒的亲水性,使其能均匀分散在血液中。从CM到HDL,直径越来越小,故外层所占比例增加,所以HDL含载脂蛋白,磷脂最高。

脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白,主要有apoA、B、C、D、E五类。不同脂蛋白含不同的载脂蛋白。载脂蛋白是双性分子,疏水性氨基酸组成非极性面,亲水性氨基酸为极性面,以其非极性面与疏水性的脂类核心相连,使脂蛋白的结构更稳定。

1.乳糜微粒

主要功能是转运外源性甘油三酯及胆固醇。空腹血中不含CM。外源性甘油三酯消化吸收后,在小肠粘膜细胞内再合成甘油三酯、胆固醇,与载脂蛋白形成CM,经淋巴入血运送到肝外组织中,在脂蛋白脂肪酶作用下,甘油三酯被水解,产物被肝外组织利用,CM残粒被肝摄取利用。

2.极低密度脂蛋白

VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式。肝细胞及小肠粘膜细胞自身合成的甘油三酯与载脂蛋白,胆固醇等形成VLDL,分泌入血,在肝外组织脂肪酶作用下水解利用,水解过程中VLDL与HDL相互交换,VLDL变成IDL被肝摄取代谢,未被摄取的IDL继续变为LDL。

3.低密度脂蛋白

人血浆中的LDL是由VLDL转变而来的,它是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。肝是降解LDL的主要器官,肝及其他组织细胞膜表面存在LDL受体,可摄取LDL,其中的胆固醇脂水解为游离胆固醇及脂肪酸,水解的游离胆固醇可抑制细胞本身胆固醇合成,减少细胞对LDL的进一步摄取,且促使游离胆固醇酯化在胞液中储存,此反应是在内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶(ACAT)催化下进行的。除LDL受体途径外,血浆中的LDL还可被单核吞噬细胞系统清除。

4.高密度脂蛋白

主要作用是逆向转运胆固醇,将胆固醇从肝外组织转运到肝代谢。新生HDL释放入血后径系列转化,将体内胆固醇及其酯不断从CM、VLDL转入HDL,这其中起主要作用的是血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT),最后新生HDL变为成熟HDL,成熟HDL与肝细胞膜HDL受体结合被摄取,其中的胆固醇合成胆汁酸或通过胆汁排出体外,如此可将外周组织中衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝代谢并排出体外。

血脂高于正常人上限即为高脂血症,表现为甘油三脂、胆固醇含量升高,表现在脂蛋白上,CM、VLDL、LDL皆可升高,但HDL一般不增加。


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