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肿瘤分子靶向治疗

分子靶向治疗其内涵丰富。简而言之,就是依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因,设计和研制针对特定分子和基因靶点的药物,选择性杀伤肿瘤细胞。这是肿瘤治疗从宏观到微观的一次飞跃。通俗来说,靶向治疗就像一把“神奇的手枪”,精确地瞄准各个靶点,这一个个靶点即细胞发生恶变的多个环节。瞄准后能够击中靶心,准确地消灭肿瘤细胞,提高治疗的效果。而分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗中特异性最高的一种,具有很好的分子和细胞选择性,其优越性是具有高度的选择性,能够减少对正常组织的损伤,不良反应也远远小于传统的化学治疗和放射治疗,可以说是“高效低毒”。

目前研制出的分子靶向药物主要有两大类:

1.大分子物质

主要是一些单克隆抗体,如美罗华(利妥昔单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、爱必妥(西妥昔单抗)和安维汀(贝伐单抗)等,这些药物大多通过静脉给药。单克隆抗体类药物的优势为靶向性强、半衰期长等。

2.小分子抑制物

如较为闻名的易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、多吉美(索拉非尼)、格列卫(伊马替尼)、索坦(舒尼替尼)等。与单克隆抗体等大分子药物相比,小分子抑制物的优点在于分子量小、可口服给药、易于化学合成;缺点为半衰期较短,因此要每天服用。

现在应用较为广泛的分子靶向药物主要有抗表皮生长因子受体(EGFR)为靶点和抗肿瘤血管生成为靶点的相关药物,在多种肿瘤的治疗中均显示出较高的疗效,突出表现在治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌这三大高发肿瘤领域。

1.单独应用

一般来说,靶向药物单独治疗时的客观疗效有限,但在有些肿瘤的治疗上有新突破。如格列卫用于治疗胃肠道间皮瘤、多吉美用于治疗肾细胞癌等。

2.与化、放疗联合应用

当靶向药物在与化、放疗联合使用时在提高肿瘤治疗的客观疗效,延长生存期方面的效果令人兴奋和鼓舞。往往多次化疗后,肿瘤控制不佳,联合靶向药物后能部分解决耐药问题,提高疗效。即使在初始化疗中,化疗与靶向药物联合也体现出优势。

肺癌的FLEX试验和ECOG4599试验就证明了将分子靶向药物与化疗联合的疗效。ECOG4599试验由于贝伐单抗的加入,将总体生存期延长了2.3个月,FLEX试验将总生存期延长了1.2个月,且降低了13%的死亡风险。不同靶向药物联合使用时,表现出强大的抗肿瘤疗效,其作用往往表现为“1+1>2”。

3.转移性肿瘤的应

目前分子靶向药物主要用于转移性肿瘤的治疗。当最初的化疗方案失效以后,分子靶向治疗往往是一个不错的选择。从小分子抑制物治疗化疗失败后的非小细胞肺癌的多项研究表明,小分子抑制物二线治疗非小细胞肺癌的疗效与化疗相当。但经历初始4~6次化疗后,患者往往体质大不如前。使用小分子抑制物耐受性较好,而且只需口服,服用方便,提高了生活质量。

(1)非小细胞肺癌:著名的IPASS研究则是把小分子抑制物在非小细胞肺癌的治疗地位提到了一线治疗水平。该研究中采用的小分子抑制物易瑞沙(吉非替尼),被称为“上帝给东方人的礼物”。该研究也被认为是肺癌靶向治疗的里程碑。结果表明,在有EGFR突变的患者中一线使用小分子靶向药物吉非替尼治疗的有效率较化疗者高(71.2%:47.3%),死亡风险或疾病进展降低了26%。EGFR突变患者是吉非替尼治疗最大获益人群,这再一次证明了分子靶向治疗的优越性。

(2)乳腺癌:①赫赛汀:乳腺癌的分子靶向治疗的代表药物是赫赛汀(曲妥珠单抗)。目前至少在6项大型临床研究中,有超过15000例HER-2阳性的可手术乳腺癌患者证实了曲妥珠单克隆抗体可以显著提高患者的总生存率。曲妥珠单克隆抗体于化疗药物联合时有效率可达30%~60%。②贝伐单抗:另一治疗乳腺癌的代表靶向药物为贝伐单抗,其主要靶点为血管生成。其与化疗联合治疗转移性乳腺癌可使患者出现肿瘤进展的时间延长近一倍,疾病进展风险降低52%,提高28%的客观有效率,一年生存率也是显著提高。

(3)其他:靶向药物在转移性结直肠癌中联合化疗同样显示出生存率的提高,在胃肠道间质瘤、肾细胞癌、肝细胞癌等多种恶性肿瘤中均表现出良好的疗效。

4.分子靶向药物的缺点

(1)不良反应:分子靶向药物也具有自身的局限性。首先,其本质也是药物,因此也存在不良反应,各类药物出现不良反应的类型不同。只不过总体来说比传统的化疗药物要轻。

(2)影响免疫功能:有些靶向药物对于机体免疫功能有一定影响,如美罗华(利妥昔单抗)治疗B细胞淋巴瘤时出现过较为严重的低蛋白血症和肺部感染,可能与同时杀灭了正常的免疫细胞有关。另有报道格列卫(伊马替尼)也有较明显的免疫抑制作用,在用药过程中需要注意监测。

(3)耐药性:分子靶向药物也会出现耐药性,其机制与传统化疗不同,具体机制仍在进一步研究中,尚无明确的结论。

(4)费用昂贵:分子靶向药物的费用相对昂贵,同时某些药物使用前需进行相关基因的检测,费用较高;许多药物需要长时间使用。

 


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