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吡喹酮

吡喹酮(英语:Praziquantel,或英语:Biltricide)为一种用于人类及动物的驱虫药,专门治疗绦虫及吸虫。对于血吸虫、中华肝吸虫、广节裂头绦虫(英语:Diphyllobothrium latum)特别有效。 吡喹酮为世界卫生组织基本药物标准清单上的药物,为世界上对于基本公共卫生最重要的药物之一 [1]

中文名称:吡喹酮

中文别名:环吡异喹酮; 节松萝提取物; 2-环己羰基-1,3,4,6,7,11-六氢-2-吡嗪并(2,1-Α)异喹啉-4-酮;

英文名称:Praziquantel

英文别名:embay8440; biltricide; Prazinon; Azinox; Cysticide;

CAS号:55268-74-1

分子式:C19H24N2O2

分子量:312.40600

精确质量:312.18400

PSA:40.62000

LogP:2.41070

物化性质

外观与性状:白色或几乎白色结晶粉末

密度:1.22 g/cm3

熔点:136-142C

沸点:544.1Cat 760 mmHg

闪点:254.6C

稳定性:常温常压下稳定

储存条件:通风低温干燥

安全信息

海关编码:2933790090

WGK Germany:1

危险类别码:R11

安全说明:S16; S26; S36/37/39; S45

RTECS号:UQ4150000

危险品标志:F; C [1]

生产方法

以苯乙胺为原料,用氯乙酰氯进行酰化后,再以苯二甲酰胺钾进行胺化反应引入氨基,在三氯氧磷的作用下环合得3,4-二氢异喹啉衍生物,经氢化、水解得到1-氨甲基四氢喹啉,先后用环己甲酰氯和氯乙酰氯酰化,最后脱氯化氢环合得到吡喹酮。 也可以异喹啉为原料,经Reissert反应,在l位引入氰基和氮上苯甲酰化,然后氢化,同时苯甲酰基转移到侧链的氨基上,再在环上的氨基上引入氯乙酰基,然后环合、水解、环己甲酰化得吡喹酮 [1]

用途

广谱抗寄生虫病药。用于血吸虫病、囊虫病、肺吸虫病、包虫病、姜片虫病、棘球蚴病、蠕虫感染等的治疗和预防 [1]

本品为2-(环己基羰基)-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮。按干燥品计算,含C19H24N2O2应为98.0%~102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末;味苦。

本品在三氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在乙醚或水中不溶。

熔点

本品的熔点(2010年版药典二部附录ⅥC)为136~141℃。

(1)取本品,加乙醇制成每1ml中含0.5mg的溶液,照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录ⅣA)测定,在264nm与272nm的波长处有最大吸收。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》190图)一致。

酸度

取本品0.50g,加中性乙醇(对甲基红指示液显中性)15ml溶解后,加甲基红指示液1滴与0.01mol/L氢氧化钠溶液0.10ml,应显黄色。

有关物质

取本品20mg,置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含2μg的溶液,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%,再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)。

干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录ⅧL)。

炽灼残渣

取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录ⅤD)测定。

1色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-水(60:40)为流动相;检测波长为210nm。理论板数按吡喹酮峰计算不低于3000。

2测定法

取本品约50mg,精密称定,置100ml量瓶中,加流动相适量,振摇使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀。精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取吡喹酮对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得 [2]

驱肠虫药。

遮光,密封保存。

吡喹酮片

与吡喹酮有关的国家基本药物零售指导价格信息

序号

基本药物

目录序号

药品名称

剂型

规格

单位

零售指

导价格

类别

备注

365

39

吡喹酮

片剂

200mg*100

盒(瓶)

34.9元

化学药品和生物制品部分

*△

注:

1、表中备注栏标注“*”的为代表品。

2、表中代表剂型规格在备注栏中加注“△”的,该代表剂型规格及与其有明确差比价关系的相关规格的价格为临时价格。

方法名称: 吡喹酮片-吡喹酮-高效液相色谱法

应用范围: 本方法采用高效液相色谱法测定吡喹酮片中吡喹酮的含量。

本方法适用于吡喹酮片。

方法原理: 供试品研细,加入内标溶液溶解,再经甲醇稀释,进入高效液相色谱仪进行色谱分离,用紫外吸收检测器,于波长263nm处检测吡喹酮的峰面积,计算出其含量。

试剂: 1. 甲醇

2. α-细辛醚

仪器设备: 1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相:甲醇 水=100 40

2.2 检测波长:263nm

2.3 柱温:室温

试样制备: 1.内标溶液的制备

精密称取α-细辛醚适量,加甲醇溶解并稀释成每1mL中含0.4mg的溶液,即为内标溶液。

2. 对照品溶液的制备

精密称取吡喹酮对照品约100mg,置10mL量瓶中,精密加内标溶液5mL,振摇使溶解,加甲醇稀释至刻度,摇匀,即为对照品溶液。

3. 供试品溶液的制备

取供试品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于吡喹酮100mg),置10mL量瓶中,精密加内标溶液5mL,振摇使溶解,加甲醇稀释至刻度,摇匀,即为供试品溶液。

注:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤: 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10mL,注入高效液相色谱仪,用紫外吸收检测器于波长263nm处测定吡喹酮(C19H24N2O2)的峰面积,计算出其含量 [3]

本品对血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫均有效。对虫体可起两种主要药理作用:(1)虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹。血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒钟虫体张力即增高,药浓度达1mg/L以上时,虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性,使细胞内钙离子丧失有关。(2)虫体皮层损害与宿主免疫功能参与:吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用,引起合胞体外皮肿胀,出现空泡,形成大疱,突出体表,最终表皮糜烂溃破,分泌体几乎全部消失,环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内,服药后15分钟即可见虫体外皮空泡变性。皮层破坏后,影响虫体吸收与排泄功能,更重要的是其体表抗原暴露,从而易遭受宿主的免疫攻击,大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入,促使虫体死亡。此外,吡喹酮还能引起继发性变化,使虫体表膜去极化,皮层碱性磷酸酶活性明显降低,致使葡萄糖的摄取受抑制,内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。

口服后吸收迅速,80%以上的药物可从肠道吸收。血药峰值于1小时左右到达,药物进入肝脏后很快代谢,主要形成羟基代谢物,仅极少量未代谢的原药进入体循环。门静脉血中浓度可较周围静脉血药浓度高10倍以上。脑脊液浓度为血药浓度的15%~20% 左右,哺乳期患者服药后,其乳汁中药物浓度相当于血清中的25%。口服10~15mg/kg后的血药峰值约为1mg/L。药物主要分布于肝脏,其次为肾脏、肺、胰腺、肾上腺、脑垂体、唾液腺等,很少通过胎盘,无器官特异性蓄积现象。T1/2为0.8~1.5小时,其代谢物的T1/2为4~5 小时。主要由肾脏以代谢物形式排出,72%于24小时内排出,80%于4日内排出。

为广谱抗吸虫和绦虫药物。适用于各种血吸虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病以及绦虫病和囊虫病。

本品主要通过5-HT样作用使宿主体内血吸虫、绦虫产生痉挛性麻痹脱落,对多数绦虫成虫和未成熟虫体都有较好效果,同时能影响虫体肌细胞内钙离子通透性,使钙离子内流增加,抑制肌浆网钙泵的再摄取,虫体肌细胞内钙离子含量大增,使虫体麻痹脱落。

治疗吸虫病

①血吸虫病:各种慢性血吸虫病采用总剂量60mg/kg 的1~2日疗法,每日量分2~3次餐间服。急性血吸虫病总剂量为120mg/kg,每日量分2~3次服,连服4日。体重超过60kg者按60kg计算。②华支睾吸虫病:总剂量为210mg/kg,每日 3次,连服3日。③肺吸虫病:25mg/kg,每日3次,连服3日。④姜片虫病:15mg/kg,顿服。

治疗绦虫病

①牛肉和猪肉绦虫病:10mg/kg,清晨顿服,1小时后服用硫酸镁。 ②短小膜壳绦虫和阔节裂头绦虫病:25mg/kg,顿服。(3)治疗囊虫病 总剂量120~180mg/kg,分3~5日服,每日量分2~3次服。

①常见的副作用有头昏、头痛、恶心、腹痛、腹泻、乏力、四肢酸痛等,一般程度较轻,持续时间较短,不影响治疗,不需处理。②少数病例出现心悸、胸闷等症状,心电图显示T波改变和期外收缩,偶见室上性心动过速、心房纤颤。③少数病例可出现一过性转氨酶升高。④偶可诱发精神失常或出现消化道出血。

眼囊虫病患者禁用。

①治疗寄生于组织内的寄生虫如血吸虫、肺吸虫、囊虫等,由于虫体被杀死后释放出大量的抗原物质,可引起发热、嗜酸粒细胞增多、皮疹等,偶可引起过敏性休克,必须注意观察。②脑囊虫病患者需住院治疗,并辅以防治脑水肿和降低高颅压(应用地塞米松和脱水剂)或防治癫痫持续状态的治疗措施,以防发生意外。③合并眼囊虫病时,须先手术摘除虫体,而后进行药物治疗。④严重心、肝、肾患者及有精神病史者慎用。⑤有明显头昏、嗜睡等神经系统反应者,治疗期间与停药后24小时内勿进行驾驶、机械操作等工作。⑥ 在囊虫病驱除带绦虫时,需应将隐性脑囊虫病除外,以免发生意外。

哺乳期妇女于服药期间,直至停药后72小时内不宜喂乳。

遮光,密封保存。

尚不明确。

吡喹酮作为广谱抗寄生虫药已广泛应用于医学临床,为了增加其疗效与用途,降低毒副作用,克服首过效应大,生物利用度低,半衰期短等缺点,将其制成了脂质体、微囊等新制剂,现将新剂型的研究概述如下。

采用逆向蒸发法,将吡喹酮、胆固醇、十八胺及蛋黄卵磷脂(1:2:1:8)共溶于无水乙醇中。水浴中减压旋转蒸发除去乙醇,制得吡喹酮脂质膜,加入磷酸盐缓冲液,振摇使膜脱下,超声处理20min,超速离心15000r/min,去掉未包封的吡喹酮,制得脂质体混悬液。电镜观察制备的脂质体平均直径为4.6nm,平均层数8.2,包封率为60%以上,渗漏率小于10%。在4℃条件下放置60天,包封率基本保持稳定 [4] 。将吡喹酮制成脂质体后,不但可注射给药,提高生物利用度,而且能提高其对肝脏等靶组织的选择性,维持有效血药浓度,减少用量,较普通制剂优势明显。

将微粉化的吡喹酮1g混悬于3%明胶溶液中,置50℃恒温水浴上,慢速滴加4%硫酸溶液,待显微镜监测表明已成囊后,加入与成囊体系相等浓度的硫酸钠稀释液,用甲醛固化,洗静甲醛,减压干燥,得类白色粉末状微囊。显微镜下目测其微囊平均体径为82.66μm,平均包封率为81.1%,且对热稳定 [5] 。吡喹酮微囊,可肌肉注射,减缓释放,提高了疗效,降低了毒副作用。

用卡波普940(Carbopol940)做凝胶基质,丙二醇40%学部 (w/w)、乙醇45%(w/w)、水5%(w/w)为混合溶媒,经超声处理2min,制得1%吡喹酮凝胶剂。在凝胶剂中加入月桂氮?酮,能有效促进吡喹酮的经皮渗透,体外1%吡喹酮凝胶剂释放实验表明,吡喹酮由凝胶中的释放符合3.68Higuchi方程 [6]

吡喹酮凝胶剂是透明的半固体,释药速度较快,涂于皮肤上能形成透明的薄膜,可水洗,对蠕形螨感染的酒渣型皮肤病等使用方便。

称取吡喹酮2.0g投入100ml量瓶中,将二甲基亚砜8.0ml加入上述量瓶中,加95%乙醇至刻度,振摇使吡喹酮完全溶解,制成2%的吡喹酮涂剂。将20cm×20cm的软无纺纸叠成大小合适的条块,装入聚乙烯铝塑包装中,向袋内注入20ml吡喹酮涂剂,制成纸巾。经测定该制剂可耐60℃高温,40℃烘箱中恒温加速试验120天,含量无明显变化 [7]

作为在血吸虫病疫区劳作,长时间需防止尾蚴侵入的护肤药,吡喹酮涂肤纸巾克服了以往应用油膏、喷雾剂防护时间短和实用性差的缺点。


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