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吡嗪酰胺

为白色或类白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭,味微苦。在水中略溶,在乙醇中极微溶解。熔点为188~192℃,对人型结核杆菌有较好的抗菌作用,在pH5~5.5时,杀菌作用最强。在人体内抑菌浓度12.5μg/ml,达50μg/ml可杀灭结核杆菌。作用机制可能与吡嗪酸有关,吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内,菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基,转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似,通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶,阻止脱氢作用,妨碍结核杆菌对氧的利用,而影响细菌的正常代谢,造成死亡 [1]

中文名:吡嗪酰胺

英文名:Pyrazinamide (Aldinamide,PZA)

中文别名:氨甲酰基吡嗪、吡嗪甲酰胺、异烟酰胺

英文别名:Aldinamide、Diazinamide、Eprazine、Isopyratsin、Piraldina、Pyrafat、Pyrazide、PyrazinoicAcidAmide、Tebrazid、Zinamide

CAS号:98-96-4

结构式:

分子式:C5H5N3O

分子量:123.11

精确质量:123.04300

PSA:68.87000

LogP:0.27580

外观与性状:透明至灰白色结晶粉末

密度:1.301g/cm3

熔点:189-191 °C(lit.)

沸点:357.4C at 760 mmHg

闪点:169.9C

水溶解性:15 mg/mL

稳定性:常温常压下稳定。在一个密闭容器存储。储存在阴凉,干燥,通风良好的区域,远离不相容物质。存储低于40C.

海关编码:2933599090

WGK Germany:3

危险类别码:R11

安全说明:S22-S24/25

RTECS号:UQ2275000

危险品标志:F; C

用作为抗结核病药 [2]

本品为吡嗪甲酰胺。按干燥品计算,含C5H5N3O不得少于99.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

本品在水中略溶,在甲醇或乙醇中微溶。

熔点

本品的熔点(2010年版药典二部附录ⅥC)为188~192℃。

(1)取本品0.1g,加水10ml溶解,加硫酸亚铁试液1ml,溶液显橙红色;加氢氧化钠试液使成碱性后,转变为蓝色。

(2)取本品,加水溶解并制成每1ml中约含10μg的溶液,作为供试品溶液(1),照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录ⅣA)测定,在310nm的波长处有最大吸收。取供试品溶液(1)用水稀释制成每1ml中约含10μg的溶液,作为供试品溶液(2),照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在268nm的波长处有最大吸收。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》191图)一致。

酸度

取本品,加水溶解并稀释制成每1ml中约含15mg的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H),pH值应为5.0~7.0。

溶液的颜色

取本品0.10g,加水10ml溶解后,溶液应无色。

硫酸盐

取本品0.30g,依法检查(2010年版药典二部附录ⅧB),与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.033%)。

有关物质

取本品约20mg,加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用水定量稀释制成每1ml中约含0.8μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录ⅤD)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水(用冰醋酸调节pH值至3.0)-甲醇(92:8)为流动相;检测波长为268nm。取吡嗪酰胺适量,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.04mg的溶液,取溶液4ml与盐酸1ml,混匀,置水浴中加热5分钟,使吡嗪酰胺部分水解为吡嗪酸,放冷,作为系统适用性试验溶液。取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,理论板数按吡嗪酰胺峰计算不低于3000,最大降解产物吡嗪酸峰与吡嗪酰胺峰的分离度应大于3.0。取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%,再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.2%)。

干燥失重

取本品,置五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

炽灼残渣

不得过0.1%(2010年版药典二部附录Ⅷ N)。

重金属

取本品0.50g,加醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2ml与水23ml,加热溶解后,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第一法),含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.10g,精密称定,加醋酐50ml溶解后,照电位滴定法(2010年版药典二部附录ⅦA),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于12.31mg的C5H5N3O [3-5]

抗结核病药。

遮光,密封保存。

方法名称:吡嗪酰胺原料药吡嗪酰胺的测定中和滴定法

应用范围:该方法采用滴定法测定吡嗪酰胺原料药中吡嗪酰胺的含量。

该方法适用于吡嗪酰胺原料药。

方法原理:供试品加水及40%氢氧化钠溶液置蒸馏瓶中,4%硼酸溶液作为吸收液,并加入甲基红-溴甲酚绿混合指示液,蒸馏完全后用盐酸滴定液滴定,并将滴定结果用空白试验校正,根据滴定液使用量,计算吡嗪酰胺的含量。

试剂:1. 40%氢氧化钠溶液

2. 4%硼酸溶液

3. 盐酸滴定液(0.1mol/L)

4. 甲基红-溴甲酚绿混合指示液

5. 基准无水碳酸钠

仪器设备:

试样制备:1. 盐酸滴定液(0.1mol/L)

配制:取盐酸9mL,缓缓注入适量水中,冷却至室温,加水稀释至1000mL,摇匀。

标定:取在270~300℃干燥至恒重的基准无水碳酸钠约0.15g,精密称定,加水50mL使溶解,加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴,用本液滴定至溶液由绿色转变为紫红色时,煮沸2分钟,冷却至室温,继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于5.30mg的无水碳酸钠。根据本液的消耗量与无水碳酸钠的取用量,算出本液的浓度。

2. 甲基红-溴甲酚绿混合指示液

取0.1%甲基红的乙醇溶液20mL,加0.2%溴甲酚绿的乙醇溶液30mL,摇匀。

操作步骤:精密称取供试品约0.25g,置蒸馏瓶中,加水200mL,小心沿瓶壁加入40%氢氧化钠溶液50mL使成一液层,连接蒸馏装置,另取4%硼酸溶液40mL作为吸收液,加入甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴,轻轻转动蒸馏瓶使溶液混合均匀,加热蒸馏,待蒸馏完全后,吸收液用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定结果用空白试验校正。每1mL盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于12.31mg的C5H5N3O。

注:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求 [6]

该品的结构类似烟酰胺,进入细胞可起杀菌作用。在pH较低的条件下,抗菌活性较强,该品为一线抗结核药,与其它抗结核药无交叉耐药性,主要用于经一线药物治疗无效的病例。单用该品易产生耐药性需与其它抗结核药物联合应用。

该品只对结核杆菌有杀灭作用,对其他细菌无抗菌活性。其抗结核杆菌作用的强弱与环境的pH密切有关,pH5~5.5时、抗菌活性最强;pH7时抗菌作用明显减弱。动物实验证实:该品能进入细胞内,与异烟肼合用,有明显协同作用,对处于酸性环境中的细胞外结核菌同样有效。该品与其他抗结核药物间无交叉耐药性,单独应用该品则极易产生耐药性。作用机制可能为PZA渗入含结核杆菌的巨噬细胞内,转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。该品为烟酰胺的衍生物,具有抑菌或杀菌作用,取决于药物浓度和细菌敏感度。该品仅在pH偏酸时有抗菌活性。

口服后由胃肠道迅速吸收,口服1g,2h后血药峰浓度可达45mg/L,15h后尚有10mg/L左右,顿服后的血药浓度较分次服用可维持较长时间。该品口服后广泛分布至全身组织中,血脑屏障通透好,在肝、肺、脑脊液中的药物浓度与同期血药浓度相近。该品主要在肝内代谢,服药后24h内由尿排出4%~14%的原形药。该品的血浆蛋白结合率为50%,半减期约9h。

与其他抗结核药联合用于经一线抗结核药(如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇)治疗无效的结核病。本品仅对分枝杆菌有效。该品以往作为二线药,常用于其他抗结核药物治疗失败的复治患者。经大量临床研究表明:含该品的短程治疗方案适用于痰菌阳性的初治病例,一般应用2~3个月,此种方案可使治疗结束后,痰菌的复阳率明显降低。该品已被公认为短程化疗中三联或四联方案的组成之一。

口服。成人常用量,与其他抗结核药联合,每6小时按体重5~8.75mg/kg,或每8小时按体重6.7~11.7mg/kg,最高每日3g。治疗异烟肼耐药菌感染时可增加至每日60mg/kg。小儿除非必须,通常不宜应用。必须应用时应充分权衡利弊。①吡嗪酰胺亦可采用间歇给药法,每周用药2次,每次50mg/kg。②吡嗪酰胺单用治疗结核病时,细菌易产生耐药性,因此常与其他抗结核病药联合应用。疗程可能需持续1一2年,甚至数年或无限期应用。③肝功能减退者除非必要,通常不宜采用吡嗪酰胺。肾功能减退者应用时不需减量。成人每日顿服30~35mg/kg,体重50kg以下者,每日1.5g;50kg以上者,每日2g;75kg以上者每日2.5g。儿童每日20~25mg/kg。

发生率较高者:食欲减退、发热、异常乏力或软弱、眼或皮肤黄染(肝毒性),发生率较少者:畏寒、关节肿痛(尤其大趾、髁、膝关节)或病变关节皮肤拉紧发热(急性痛风性关节痛)。应用该品疗程中血尿酸常增高,可引起急性痛风发作,须进行血清尿酸测定。不良反应与剂量疗程有关,应用常规剂量后,不良反应已少见。1、肝损害:每日服药3g时,约15%患者出现肝损害、肝肿大、压痛、转氨酶升高、黄疸等。采用每日1.5g,疗程3个月,肝毒性反应并不多见。如转氨酶升高甚至黄疸,与药物剂量有关,可停药并积极保肝治疗。2、关节痛:PZA的代谢产物可抑制尿酸的排泄,引致高尿酸血症和痛风样表现,停药后可恢复。症状如痛风,多在用药后1个月~2个月时出现,为吡嗪酰胺促进肾小管对尿酸的重吸收,使血清尿酸增高所致。3、胃肠道反应:食欲不振、纳减、恶心、呕吐。4、过敏反应:发热、皮疹、光过敏。5、糖尿病患者服用该品,血糖较难控制。6、过敏反应。如发热和皮疹,宜停药抗过敏治疗,个别患者对光敏感,皮肤暴露部位呈鲜红棕色,停药后可恢复。7、偶见贫血、诱发溃疡病发作、排尿困难等 [7]

1 肝脏损害最常见,用药期间,应定期检查肝功能。故肝功能不良者及3岁以下小儿禁用。

2 可致关节痛,症状如痛风,有痛风素质的病人忌用。

3 过敏反应,偶见发热及皮疹,甚至可出现黄疸。

4 皮肤反应,个别对光敏感,皮肤暴光部位呈鲜红棕色。长期服药者,皮肤呈古铜色,停药后可渐恢复。

5 胃肠道反应,有食欲不振、恶心及呕吐等。

交叉过敏,对乙硫异烟胺、异烟肼、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏的患者可能对该品也呈过敏。糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。该品具较大毒性,儿童不宜应用。肝功能减退者除非必要,通常不宜采用吡嗪酰胺。孕妇禁用.3岁以下小儿不用。糖尿病、痛风、肝功能不全者慎用。用药期间定期检查肝功能。

(1)交叉过敏,对乙硫异烟胺、异烟肼、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏患者可能对该品也过敏。

(2)对诊断的干扰:该品可与硝基氰化钠作用产生红棕色,影响尿酮测定结果;可使丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血尿酸浓度测定值增高。

(3)糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。

(4)应用该品疗程中血尿酸常增高,可引起急性痛风发作,须进行血清尿酸测定。

(5)该品亦可采用间歇给药法,每周用药2次,每次50mg/kg。该品具较大毒性,儿童不宜应用。必须应用时须权衡利弊后决定。孕妇结核病患者可先用异烟肼、利福平和乙胺丁醇治疗9个月,如对上述药物中任一种耐药而对该品可能敏感者可考虑采用该品。该品属FDA妊娠用药C类。

储藏遮光,密封保存。

1,与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用,吡嗪酰胺可增加血尿酸浓度从而降低上述药物对痛风的疗效。因此上述药物与吡嗪酰胺合用时应调整剂量以便控制 高尿酸血症和痛风。

2,与乙硫异烟胺合用时可增强不良反应。

3,环孢素与吡嗪酰胺同用时前者的血浓度可能减低,因此需监测血浓度,据以调整剂量。

4,与异烟肼、利福平合用有协同作用、并能延缓耐药性的产生 [1]


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