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Nozaki-Hiyama-Kishi反应

铬诱导下卤代烷和醛进行偶联的氧化还原反应。此反应的优点就是对醛有很高的化学选择性,缺点就是利用大量的有毒的铬盐。

此反应的新方法是只需要催化量的二价铬盐,加入锰进行电化学还原使催化剂再生。

早在上世纪70年代后期,Nozaki,Hiyama组和Heathcock组就率先将铬试剂运用于有机合成中。他们发现,在无水二氯化铬的参与下,有机卤化物能简便有效地与醛基化合物进行Barbier型加成反应,即Nozaki-Hiyama反应。该反应对醛基具有很好的化学选择性,并且能够忍受反应底物上存在的多种官能团,如酯基,氰基等。此后,铬试剂参与的碳碳键生成反应在有机化学领域中得到广泛地运用,并衍生出许多反应类型,如Takai-Hodgson反应,the Chromium-Re-formatsky反应等等。

1986年,Kishi和Nozaki又同时发现镍盐能有效地催化此类反应,特别是适合卤代烯等化合物进行的反应。这种在CrCl2/NiCl2体系中进行的加成反应称之为NHK反应,也有人称之为Takai-Kishi反应。它是在Nozaki-Hiyama反应的基础上发展起来的,为与之区分,人们将其亲核试剂底物的类型主要集中在烯基型化合物,炔基型化合物和芳基型化合物三类。但也有研究者将烯丙基卤化物,炔丙基卤化物等底物划归在内。该反应条件温和,能在弱碱性环境中进行;具有高度的醛基选择性;许多底物如烯卤,炔卤,芳基卤化物,烯基三氟甲磺酸酯,烯丙基磷酸酯等都适合用来制备有机铬试剂中间体。尤其重要的是该反应所具有的良好的立体化学特性。二取代的烯基卤化物,烯基三氟甲磺酸酯等在反应中能完全保持烯基的几何构型,并具有一定的非立体选择性。这些特性使NHK反应在天然产物和复杂大分子的合成中频频出彩。 [1]

Takai和Kishi推测了NHK反应的可能机理:Ni(Ⅱ)被Cr(Ⅱ)还原成Ni(0)后,与烯卤化物或相应的底物发生氧化加成形成有机Ni(Ⅱ)复合物;该Ni(Ⅱ)复合物与生成的Cr(Ⅲ)进行金属交换生成亲核性的Cr(Ⅲ)金属复合物,它与醛进行加成反应形成稳定的烷氧基镉复合物,再水解生成对应的醇。而交换出来的Ni(Ⅱ)就进入催化循环,推动反应进行到底。 [1]

尽管NHK反应具有许多优良的特性,但并不完善。首先,Cr(Ⅱ)是一个单电子给体,至少需要两摩尔量的铬试剂才能进行反应,实际操作中CrCl2的使用量通常在400mol%~1600mol%,也有CrCl2的使用量高达200mol的报道。这样不仅增加了反应成本,也限制了反应容量。其次,铬离子是有毒的,大量使用对环境造成危害。第三,大量使用铬试剂也不利于调控产物手性。为了寻求有效的替代方法以减少铬试剂用量,化学家做了大量的工作。 [1]


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