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曼尼希反应

曼尼希反应(Mannich反应,简称曼氏反应),也称作胺甲基化反应,是含有活泼氢的化合物(通常为羰基化合物)与甲醛和二级胺或氨缩合,生成β-氨基(羰基)化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。反应的产物β-氨基(羰基)化合物称为“曼尼希碱”(Mannich碱),简称曼氏碱。

反应中的胺一般为二级胺,如哌啶、二甲胺等。如果用一级胺,反应后的缩合产物在氮上还有氢,可以继续发生反应,故有时也可根据需要使用一级胺,一级胺与甲醛常温下会迅速脱水,形成希夫碱。如果用三级胺或芳香胺,反应中无法生成亚胺离子,停留在季铵离子一步。

胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。甲醛是最常用的醛,一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外,也可用其他醛。反应一般在水、乙酸或醇中进行,加入少量盐酸以保证酸性。

含α-氢的化合物一般为羰基化合物(醛、酮、羧酸、酯)、腈、脂肪硝基化合物、末端炔烃、α-烷基吡啶或亚胺等。若用不对称的酮,则产物是混合物。呋喃、吡咯、噻吩等杂环化合物也可反应。

曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行,反应时间长,容易生成副产物。

反应的机理如下图所示。羰基质子化,胺对羰基发生亲核加成,去质子,氮上的电子转移,水离去,可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料,这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵,在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性,可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。

亚胺离子作为亲电试剂,进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构,失去质子,便得到产物。

产物曼氏碱比较稳定,以它作原料,经甲基化与Hofmann消除反应,或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应,可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应,是很有用的合成前体,但由于它一般不稳定,容易聚合,故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮,并使其在原位与其它试剂发生反应。

醛、酮等具有活泼α-H的化合物(酸、酯、硝基化合物、氰基化合物、末端炔烃…)与甲醛、胺(一级胺、二级胺或氨)在乙醇溶液中回流,使酮的α-H被胺甲基取代。该反应也称为胺甲基化反应,所得产物成为曼尼希(Mannich)碱。参见 [1]

早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱,并申请了专利。之后,Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应,包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应,但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。1912年,卡尔曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应,得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释, 促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究,从而奠定了曼尼希反应的基础。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。

托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子,被认为是全合成中的经典反应之一。1901年,Willstätter首先合成了这个化合物,用的是环庚酮作原料,通过14步反应,总产率仅为0.75%。1917年,罗伯特鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料,在仿生条件下,利用了曼尼希反应,仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%,后经改进可增至90%。

1.含氮杂环的合成,如托品酮

2.在指定碳上引入双键:生成的曼尼希碱与碘甲烷作用得到季铵盐,后者经热消除形成不饱和键。

曼尼希反应会产生两个原手性碳原子,因此产物是两对对映异构体。可以经过手性诱导,使反应生成立体选择性的产物。2002年List等人发现,在环己酮、甲醛、苯环上连有各种取代基的苯胺之间进行的曼尼希反应中,加入脯氨酸作为催化剂之后,得到的产物则能达到98% ee的立体选择性,反应如图。


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